Cardiogramme
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Agents inotropes non-catécholaminergiques

Inhibiteurs des phosphodiestérases-3

Les inhibiteurs des phosphodiestérases-3 (IPDE-3) freinent le catabolisme de l’AMPc, ce qui provoque une stimulation inotrope par augmentation de la [Ca2+]i sarcoplasmique en systole ; ils améliorent la fonction diastolique (effet lusitrope). Comme leur action ne dépend pas des récepteurs β, ces substances restent efficaces en cas de désensibilisation des récepteurs β membranaires (insuffisance ventriculaire chronique, greffons cardiaques, longue CEC) ou en cas de β-blocage. Les IPDE sont des inodilatateurs : ils présentent un effet inotrope positif, et un effet vasodilatateur sur les vaisseaux de résistance (artères systémiques et pulmonaires) et de capacitance (grandes veines centrales). Ils ne provoquent pas de tachycardie (absence d’effet chronotrope) et sont moins arythmogènes que les catécholamines (Tableau 4.19) [171].

Indications cliniques de la milrinone (Corotrop®, Primacor®) :

  • Dysfonction sévère du VG avec RAS et RAP élevées ;
  • Insuffisance droite avec HTAP ;
  • Bas débit cardiaque chez les patients β-bloqués ou déplétés en récepteurs β ;
  • Dose de charge 50 mcg/kg (2-10 minutes), de préférence en CEC ;
  • Perfusion iv 0.5 mcg/kg/min.

L’utilisation des IPDE-3 nécessite un remplissage accru pour maintenir une précharge adéquate, sauf si la baisse de cette dernière est un des buts recherchés. Chez des patients hypovolémiques, les IPDE-3 entraînent une hypotension sévère difficile à gérer. L’administration de la dose de charge pendant le réchauffement en CEC facilite la gestion de l’hypotension systémique (volume, augmentation du débit de pompe). Le demi-vie sérique de la milrinone est de 1-3 heures.

 

Calcium

Le calcium élève la concentration de Ca2+ extracellulaire et antagonise les effets de l’hyperkaliémie intra-myocardique après cardioplégie, mais n’améliore la fonction cardiaque que chez les patients hypocalcémiques (transfusion rapide de sang citraté), sous anticalciques ou surdosés en halogéné. En normocalcémie, il augmente les RAS mais non la contractilité. Il présente un synergisme avec les stimulants α mais un antagonisme avec les stimulants β. Une hypercalcémie aiguë lors de la revascularisation peut provoquer une surcharge intracellulaire aggravant les lésions ischémiques et la dysfonction diastolique, rigidifiant le myocarde (stone heart), et induisant une vasoconstriction des greffons artériels. En normocalcémie, les risques sont supérieurs aux bénéfices : bradycardie sinusale, ralentissement de la conduction AV, absence d’effet inotrope, antagonisme avec les stimulants de l’AMPc (β-agonistes), spasme artériel (greffon mammaire, artère radiale), augmentation des lésions de reperfusion. Sauf si un échantillon de sang démontre une hypocalcémie ou une hyperkaliémie, l’administration de routine de calcium à la mise en charge est injustifiée.

Indications cliniques :

  • Hypocalcémie (valeur normale : 1.0-1.3 mmol/L) ;
  • Hyperkaliémie ;
  • Surdosage en bloqueur calcique et en halogéné ;
  • Bolus 2-4 mg/kg (10 mL de CaCl2 10% contiennent 272 mg Ca2+, alors que 10 mL de gluconate de Ca2+ 10% en contiennent 93 mg).

 

Sensibilisateur calcique

Le levosimendan (Simdax®) possède un effet inotrope positif lié à plusieurs effets particuliers de la susbstance [265].

  • Effet sensibilisateur de la troponine C au calcium; l’augmentation de la force de contraction a lieu sans élévation du taux de Ca2+ intracytoplasmique;
  • Activité anti-phosphodiestérase III;
  • Effet vasodilatateur artériel par l’ouverture des canaux KATP des cellules musculaires lisses artériolaires;
  • Cardioprotection par activation des canaux KATP des mitochondries, mécanisme analogue à celui du préconditionnement.

Le levosimendan n’entraîne pas de tachycardie ni d’augmentation de la mV O2  [265]. Il reste efficace chez les patients β-bloqués. Son action clinique est donc particulièrement favorable dans le cadre de la chirurgie cardiaque et des soins intensifs: amélioration de la contractilité, baisse de la précharge et de la postcharge, préservation du rapport DO2/VO2 coronarien. Sa demi-vie est de 1-1.5 heure, mais son métabolite actif (OR 1896) a une demi-vie est de 75-80 heures. Ses principaux effets secondaires sont l’hypotension, les céphalées et l’hypokalémie. Le levosimendan est le seul agent inotrope qui soit associé à une diminution de la mortalité à long terme. Le rapport de risque (RR) pour la mortalité est de 0.68 comparé à la dobutamine ; il est de 0.75 en cardiologie et de 0.40 en chirurgie de revascularisation coronaienne [185,209]. Ce bénéfice est d’autant plus marqué que la fonction ventriculaire est plus mauvaise. Le risque d’insuffisance rénale postopératoire est significativement diminué [128].

Indications cliniques [345] :

  • Insuffisance du VG avec RAS et RAP élevées ;
  • Insuffisance droite avec HTAP ;
  • Revascularisation coronarienne avec défaillance ventriculaire ;
  • Bas débit cardiaque chez les patients β-bloqués ou déplétés en récepteurs β.
  • Dose de charge (facultative) de 8-12 mcg/kg (de préférence pendant la CEC, à cause du risque d’hypotension) ;
  • Perfusion sur une seule période de 24 heures (0.05-0.3 mcg/kg/min).

Une deuxième perfusion n’est pas envisageable avant 3 jours. Bien que le coût du traitement soit son principal inconvénient (une fiole de 12.5 mg revient à CHF 1’160.-), le levosimendan ne devrait pas être envisagé seulement comme une intervention de sauvetage dans les cas dépassés, mais au contraire assez tôt dans les cas de défaillance ventriculaire sévère gauche et/ou droite qui peuvent bénéficier d’une inodilatation et d’une maîtrise de la consommation d’O2 [128].

 

Digitale

La digoxine intervient sur les canaux échangeurs Na+/ Ca2+ de la membrane cellulaire en favorisant l’entrée de Ca2+, ce qui accroît la libération de Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique à chaque systole. Elle augmente la contractilité et l’automaticité, mais freine la conduction AV. Elle possède malheureusement un index thérapeutique très faible, les doses efficaces étant voisines des doses toxiques. Son pic d’activité est atteint en 1-3 heures et sa demi-vie est longue (1.7 jours, prolongée à 4 jours en cas d’insuffisance rénale). Sa toxicité (arythmies, bloc AV) est potentialisée par :

  • Hypokaliémie, hypomagnésémie ;
  • Hypercalcémie (administration peropératoire de Ca2+ dangereuse) ;
  • Bloqueurs calciques, β-bloqueurs.

Indications cliniques :

  • Réduction de la réponse ventriculaire dans les tachyarythmies supraventriculaires ;
  • Dysfonction ventriculaire chronique ;
  • Dose de charge iv ou im 10-15 mcg/kg en aliquots de 0.25 mg ;
  • Entretien 0.125-0.250 mg/jour basé sur les taux sériques (taux thérapeutique 0.5-2.5 ng/mL).

 

Thyroxine

La thyroxine (T3) (tri-iodo-thyronine) améliore la contraction myocardique par de multiples voies intracellulaires et mitochondriales. Elle possède un effet inotrope et lusitrope positif sans tachycardie. Comme une longue CEC induit un état d’hypothyroïdisme, elle est utile pour la sortie de pompe chez les malades dont le système neuro-humoral est épuisé, comme les malades de soins intensifs, les donneurs d’organe ou les insuffisants ventriculaires terminaux [255]. Son action est contre-carrée par les anti-calciques mais persiste en cas de β-blocage.

Indications cliniques :

  • Etats d’épuisement neuro-humoral ;
  • Insuffisance ventriculaire réfractaire ;
  • Bolus iv 0.03 mcg/kg suivi d’une perfusions 0.4 mcg/kg en 6 heures.

 

Glucagon

Le glucagon induit la formation d’AMPc dans le foie et le coeur ; il a un effet inotrope et chronotrope positif qui n’utilise pas la voie des récepteurs β. Ses inconvénients sont l’hyperglycémie, l’hypokaliémie, les nausées, les vomissements et la tachycardie (sévère). Sa demi-vie sérique est de 2-10 minutes.

Indications cliniques :

  • Insuffisance ventriculaire réfractaire avec hypoglycémie ;
  • Surdosage en β-bloqueur ;
  • Perfusion iv 25-75 mcg/min.

La solution Glucose-Insuline-Potassium (GIK) ne semble profitable qu’aux patients souffrant de dysfonction ventriculaire sévère et de diminution des récepteurs β myocardiques [352]. Le régime peropératoire conseillé est : insuline 2-4 U/h, K+ 10-20 mmol/h, glucose 20% 10-15 g/h (50-75 mL/h). Le but est de maintenir une glycémie peropératoire de 6-10 mmol/L.

 

Agents inotropes non-catécholaminergiques

Ces substances agissent par des voies indépendantes des récepteurs β ; elles restent fonctionnelles chez les malades β-bloqués ou en cas de désensibilisation des récepteurs β (insuffisance ventriculaire chronique, longue CEC, etc).

Inhibiteurs des phosphodiestérases-3 (milrinone) : effet inotrope positif et vasodilatateur (artères systémiques + pulmonaires et grandes veines centrales), sans effet chronotrope. Particulièrement efficace en combinaison avec l’adrénaline en cas d’insuffisance VG et/ou VD avec HTAP.

Levosimandan : inotrope positif et vasodilatateur artériel, sans effet chronotrope ni augmentation de la mVO2 ; efficace dans l’insuffisance VG et/ou VD, particulièrement si coronaropathie associée ; risque d’hypotension. Très coûteux, mais seul agent inotrope qui diminue la mortalité à long terme.

Digoxine : augmente la contractilité et l’automaticité, mais freine la conduction AV ; très faible marge thérapeutique par rapport à sa toxicité. Indications : frein à la réponse ventriculaire dans la FA, insuffisance VG chronique.

Thyroxine : effet inotrope et lusitrope positif sans tachycardie ; peut être utile chez les malades dont le système neuro-humoral est épuisé.

Calcium : vasoconstricteur artériel (risque de spasme) ; effet inotrope positif seulement en cas d’hypocalcémie, d'hyperkaliémie et de surdosage en anticalciques ou en halogénés.

 

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