Cardiogramme
Logo   Accueil | Table des matières | Téléchargements | Liens |   Mentions légales   | Contact |Abréviations
Logo  

Transfusion de produits dérivés

La manière de gérer les coagulopathies liées aux pertes sanguines a beaucoup évolué ces dernières années, notamment grâce à l’utilisation du thromboélastogramme rotationnel (rTEG™, ROTEM™) et de la mesure de fonction plaquettaire, qui sont devenues aisées, rapides et réalisables en salle d’opération. Même si leurs résultats n’ont pas encore été entièrement validés, ces tests font partie intégrante des mesures d’épargne sanguine, particulièrement chez les malades qui sont opérés sous CEC. On tend ainsi vers une utilisation précoce et ciblée de facteurs de coagulation, et vers un frein à l’administration indiscriminée d’érythrocytes, de thrombocytes et de plasma frais décongelé. La thromboélastographie et l’aggrégométrie plaquettaire pratiquées au moment du déclampage aortique conduisent à une économie de 21% sur les concentrés érythrocytaires et de 95% sur le PFC, alors que l’administration de fibrinogène, de complexe prothombine et de plaquettes augmente respectivement de 60%, 50% et 30% ; le résultat est une baisse du taux de transfusions de 49% et de reprises chirurgicales de 46% [67]. Une première étude contrôlée et randomisée (100 patients de chirurgie cardiaque) comparant un guidage par des tests conventionnels à un guidage par thromboélastographie (ROTEM™) et agrégométrie plaquettaire (Multiplate™) démontre clairement que le suivi ciblé diminue les transfusions (5 versus 3 poches par patient), l’administration de PFC (5 versus 0 unités) et l’utilisation de facteur VIIa (12 versus 1 patients traités), mais aussi la morbidité (insuffisance rénale, sepsis, thrombose) et même la mortalité (20% versus 4%, p = 0.013) [223]. Le Tableau 28.2 résume les données des principales préparations de facteurs distribuées sur le marché (voir Chapitre 8 Hémothérapie peropératoire).

Plaquettes

La majeure partie des interventions chirurgicales peut se dérouler sans difficulté avec un taux de thrombocytes situé entre 50’000 μL-1 et 75’000 μL-1 ; seules les intervention intracrâniennes ou très hémorragipares nécessitent une valeur > 100’000 μL-1 [16]. Une unité de plaquettes contient environ 2 . 1011 thrombocytes et coûte CHF 205.-. Chez un adulte, elle augmente le taux circulant au maximum de 20’000/μL, souvent moins. La transfusion de plaquettes est indiquée si le taux de celles-ci est < 10’000 μL-1 (aplasie médullaire, chimiothérapie), ou à < 50’000 μL-1 en présence d’hémorragie active. Elle est également indiquée si la fonction plaquettaire est bloquée par des médicaments antiplaquettaires [16,125,212]. La thrombasthénie de Glanzmann est une indication au rFVIIa (NovoSeven®).

Les incidents transfusionnels et les risques de contamination virale ou bactérienne sont plus fréquents avec les perfusions de plaquettes (11‰) qu’avec celles d’érythrocytes (3.5‰) ou de PFC (0.8‰) [139]. Le risque de TRALI est également plus élevé : en moyenne 1:2’000 pour les plaquettes, mais 1:5’000 pour les concentrés érythrocytaires [201]. Un épisode fébrile ou hypotensif est fréquent lors de la perfusion de thrombocytes. La transfusion plaquettaire est associée à un risque augmenté d’AVC et de thromboses artérielles (OR 1.55), et à un excès de mortalité (OR 2.40) [190]. D’autre part, normaliser la fonction plaquettaire des malades sous antiplaquettaires leur fait courir un risque accru de thromboses vasculaires, en particulier dans les stents et les endoprothèses. Chez ces malades, il faut accepter d’opérer les patients dans un état d’hypocoagulabilité délibérée. Il est donc évident qu’une administration prophylactique de thrombocytes présente plus de danger que de bénéfice ; elle n’est recommandée qu’en cas d’aplasie médullaire ou de situation équivalente. La transfusion plaquettaire prophylactique n’est d’aucune aide pour tarir l’hémorragie si le nombre et la fonction des thrombocytes sont dans les limites acceptables [51].

Sous traitement antiplaquettaire avec un agent irréversible (aspirine, clopidogrel, prasugrel), les plaquettes sont inhibées pour toute leur durée de vie, mais la substance est fixée sur les thrombocytes de manière définitive. Dès que l’équilibre est atteint entre le plasma et les récepteurs plaquettaires, l’agrégabilité thrombocytaire ne dépend plus du taux sérique de l’agent. Lorsque celui-ci baisse en fonction de l’élimination (12.5% après 3 demi-vies), les plaquettes fraîchement mises en circulation ou les plaquettes transfusées fonctionnent normalement, ce qui est la cas 12 heures après l’ingestion d’aspirine ou de prasugrel et 24 heures après celle de clopidogrel, quand bien même les thrombocytes du patient sont encore bloqués pour plusieurs jours [28,108]. La situation est différente avec les antiplaquettaires réversibles comme le ticagrelor, car la substance est en équilibre constant entre le plasma et les récepteurs, que les plaquettes soient celles du patient ou celles d’une transfusion (voir Figure 8.22). Dans ce cas, l’inhibition de l’agrégabilité est directement proportionnelle au taux sérique pour toutes les plaquettes, et la transfusion ne sera efficace qu’après au moins 3 demi-vies, en l’occurrence au-delà de 36 heures. Comme le ticagrelor a une affinité élevée et une liaison forte avec les récepteurs ADP plaquettaires, la rétrodiffusion depuis les plaquettes est lente, donc l’effet clinique tend à se prolonger au-delà de la durée pharmacocinétique théorique. En dépit de son risque d’hémorragie spontanée inférieur à celui du clopidogrel ou du prasugrel, le ticagrelor pose un grave problème lorsque le saignement nécessite une transfusion plaquettaire, car celle-ci sera moins efficace pendant les 2-3 jours qui suivent la dernière prise (pour les délais d’interruption préopératoire des antiplaquettaires, voir Tableau 28.4) [110].

En peropératoire, la transfusion de concentrés plaquettaires devrait se restreindre aux conditions suivantes [125]:

  • Thrombocytopénie < 50’000/mcL accompagnée d’hémorragie non contrôlée; l’aplasie médullaire (plaquettes < 10’000/mcL) est la seule indication à une transfusion plaquettaire prophylactique.
  • Dysfonction plaquettaire prouvée par un test fonctionnel (Multiplate™, VerifyNow™, etc) accompagnée d’hémorragie non contrôlée.
  • Hémorragie sur traitement antiplaquettaire ininterrompu en préopératoire.
  • Hémorragie non contrôlée par les mesures habituelles.

Plama frais congelé (PFC)

Le PFC est une préparation diluée des facteurs de coagulation. Il contient environ 0.5-1.0 U/mL des différents facteurs (coût: CHF 150.-/flacon). Il en faut 30 mL/kg pour élever le taux de fibrinogène de 1 g/L, mais au prix d’une augmentation du volume circulant d’environ 2 L [14]. La transfusion de PFC est grevée de quatre complications majeures [107,125].

  • Hypervolémie et insuffisance hémodynamique congestive (TACO, transfusion-associated circulatory overload) due à l’excès de volume transfusé ; son incidence augmente lorsqu’une dysfonction ventriculaire est présente.
  • Réaction fébrile (fréquente), contamination infectieuse (incidence 0.8‰).
  • Réaction allergique (incidence 1-1.5%) avec urticaire, hypotension et bronchospasme.
  • Lésions pulmonaires : TRALI (transfusion-related acute lung injury) déclenché par les anticorps liés au plasma des donneurs. Son incidence est proportionnelle à la quantité de plasma administrée; elle varie de 1:2’000 à 1:50 [107]. Elle diminue avec l’utilisation de donneurs exclusivement mâles, car les femmes multipares ont de trop nombreux anticorps. Quelle que soit son indication, la transfusion de PFC triple le risque de complications pulmonaires (OR 2.92) [144].

Dans ces conditions, le PFC n’entre en considération que si les facteurs isolés sont indisponibles [51]. L’indication au PFC basée sur une altération du TP, du TPT ou du fibrinogène est infondée; elle n’a jamais démontré d’effet significatif sur le saignement peropératoire ni sur le taux de transfusion [107]. Les indications habituellement recommandées sont les suivantes.

  • Renversement des AVK chez des patients souffrant d’hémorragie intracrânienne ou de saignement massif lorsque des concentrés de complexe prothrombinique ne sont pas disponibles [51].
  • Composant de la perfusion en cas d’échange plasmatique (purpura thrombocytopénique, par exemple, HIT, transplantation). L’échange est conduit par une large voie centrale à 2 lumières, dans le but d’éliminer les anticorps monoclonaux, les auto-anticorps, les complexes immuns et la paraprotéines et de remplacer le volume soustrait par du plasma normal [164a]. Lors de transplantation chez un receveur dont le taux d’anticorps préformés est excessif (> 10%) ou lors de transplantation ABO incompatible chez l’enfant, l’échange réalisé en pré- ou en per-opératoire réduit le risque de rejet hyperaigu (voie humorale).
  • Remplacement d’une déficience en facteur de coagulation qui n’existe pas sous forme isolée (facteur V ou facteur XI, XII, par exemple), ou lorsque le dosage des facteurs et leur remplacement ciblé ne sont pas disponibles.
  • Remplacement d’une déficience de multiples facteurs de coagulation entraînant des pertes sanguines massives, lorsque le dosage des facteurs et leur remplacement ciblé ne sont pas disponibles.
  • Prévention de l’hémodilution et de la coagulopathie chez des patients polytransfusés. Cette attitude n’est recommandée qu’en cas de transfusion massive ; dans cette situation, elle diminue la mortalité (OR 0.38) et l’incidence d’insuffisance multiorganique (OR 0.40) [144]. Aucun argument statistique ne plaide pour ou contre un rapport fixe avec le nombre de poches de sang (1:1 à 1:3), mais ce dernier est un repère pratique dans les situations d’urgence [163].

L’hémorragie sous anticoagulant située ailleurs que dans le crâne et les transfusions en l’absence d’hémorragie massive (> 10 poches de sang en < 24 heures) ne sont pas des indications reconnues au PFC. Il n’y a pas non plus d’indication au PFC prophylactique en l’absence d’hémorragie en cours [51,125,163], bien que 43% des poches soient administrées avant que les malades saignent [191]. Dans ces circonstances, en effet, le PFC augmente le taux de complications (notamment de TRALI) proportionnellement à la quantité administrée sans améliorer la survie des patients. Chez les traumatisés qui reçoivent moins de 10 flacons de sang, l’incidence de TRALI augmente de 3 fois (OR 3.0) et de 12 fois (OR 12.5) chez les patients qui reçoivent respectivement < 6 ou > 7 unités de PFC par rapport à ceux qui n’en reçoivent pas [88].

En résumé, les indications admises pour le PFC sont les transfusions massives, l’hémorragie intracrânienne sur AVK, la non-disponibilité de facteurs de coagulation isolés et l’échange plasmatique. Dans les autres situations, les risques ont une forte probabilité de surpasser les bénéfices escomptés. En dehors de ses indications reconnues, le PFC a des effets inconsistants sur l’hémorragie, la transfusion érythrocytaire et la survie.

Concentrés de complexe prothrombinique

Les concentrés lyophilisés de complexe prothrombinique, ou PCC (Prothrombin complex concentrates), comprennent les facteurs dépendants de la vitamine K. Ils peuvent se diviser en 3 catégories (voir Tableau 8.2)[66].

  • Concentrés de 3 facteurs : facteurs II, IX, X (Prothromplex HT®).
  • Concentrés de 4 facteurs : facteurs II, VII, IX, X (Prothromplex T®, Kanokad®, Beriplex®, Octaplex®) ; dosage : 20-25 UI/kg en cas d’hémorragie persistante, 30-50 UI/kg en cas de saignement intracrânien sur AVK. Coût: CHF 325.- à 415.- / flacon selon la préparation.
  • Concentrés activés : facteurs II, VII, IX, X, dont une partie sous forme activée (FEIBA®, Factor eight inhibitor bypassing activity, Autoplex-T®) ; dosage : 50-100 UI/kg. Coût: CHF 1’470 / 1’000 UI de substance sèche.
  • Ils contiennent des quantités variables d’antithrombine et de protéine anticoagulante C et S.

Leurs indications sont premièrement la prévention ou le traitement de l’hémorragie chez les hémophiles A et B et le renversement des AVK en cas de saignement aigu, notamment intracrânien [14]. Les concentrés de 4 facteurs pourraient être un antidote partiel aux agents anti-Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban), mais non aux agents anti-thrombine (dabigatran) contre lesquels seul le FEIBA® peut avoir un effet. Les concentrés activés n’ont de sens qu’en présence d’une inhibition des facteurs VIII et IX. Ils ne sont pleinement actifs que si la température, la calcémie et l’équilibre acido-basique sont optimaux. Le PT et l’aPTT ne sont pas des critères suffisants pour déterminer le besoin en PCC ; le temps de coagulation au ROTEM (< 80 sec) est plus judicieux [14a].

 

Fibrinogène

Le fibrinogène est le premier élément dont le taux s’abaisse en cas de pertes sanguines [59]. Le taux de 2 g/L semble être la limite en-dessous de laquelle l’hémostase est altérée. De ce fait, les recommandations actuelles ont relevé la valeur du fibrinogène souhaitable en cas d’hémorragie aiguë et considèrent comme hypofibrinogénémie un taux < 2 g/L [14,180]. L’administration de 3 g de fibrinogène à un patient de 70 kg augmente son taux plasmatique d’environ 1 g/L [120]. La poudre de fibrinogène lyophilisé (1 g/U) une fois diluée, la concentration du produit s’élève jusqu’à 20 g/L, ce qui évite la surcharge liquidienne (voir Chapitre 8, Facteurs de coagulation). La CEC abaisse le taux de fibrinogène, et son administration systématique pourrait diminuer les saignements après chirurgie cardiaque [110,149]. Plus efficace est une administration guidée en fonction du thromboélastogramme (fermeté maximale < 8-10mm au FIBTEM), puisque cette attitude diminue de moitié le nombre de patients transfusés et divise par 6 le nombre de flacons de sang par malade [159]. Malgré son coût (CHF 445.- pour 1 g), le remplacement du fibrinogène est rentable si son taux est < 2 g/L. Il n’est pas encore prouvé que le fibrinogène améliore le pronostic vital des patients [14a]. Son administration prophylactique n’est pour l’instant pas recommandée.


 

Facteur VII activé

Le rFVIIa (NovoSeven®) active la cascade coagulatoire via le facteur tissulaire, indépendamment des facteurs VII, VIII et IX, et stimule massivement la formation de thrombine. Il est indiqué dans l’hémophilie congénitale A et B, dans la thrombasthénie de Glanzmann, et en cas de déficience en facteur VII. Bien qu’aucune étude n’ait démontré de succès clair dans le renversement des nouveaux anticoagulants, le rVIIa pourrait être utile en cas d’hémorragie sur fondaparinux [110]. Le dosage recommandé est de 90 mcg/kg, à répéter après 2 heures. Un suivi de laboratoire est possible en mesurant le TP et le TC/TFC du thromboélastogramme. En-dehors de ces indications reconnues, l’utilisation du rFVIIa s’est rapidement répandue dans des domaines variés ne répondant pas aux recommandations officielles (off-label use), mais entraînant parfois des saignements difficiles à juguler : chirurgie cardiaque, polytraumatisme, transplantation hépatique, hémorragie intracrânienne sous AVK, hémorragie obstétricale, etc. Toutefois, aucune donnée issue d’essais contrôlés ne met en évidence un gain significatif sur la mortalité dans ces indications [233]. De toute manière, la substance ne peut être efficace que si quatre éléments sont contrôlés.

  • Taux de plaquettes > 70’000/mcL ;
  • Calcémie > 1 mmol/L ;
  • Fibrinogénémie ≥ 2 g/L ;
  • Hémoglobine ≥ 80 g/L.

Une dose supraphysiologique de rFVIIa peut induire une thrombose intravasculaire disséminée. Le taux de thromboses artérielles sur rFVIIa est d’environ 2%, mais des méta-analyses ont mis en évidence une incidence d’évènements thrombo-emboliques de 11% et un accroissement des AVC en chirurgie cardiaque, alors que l’efficacité de la substance pour réduire la mortalité n’est pas prouvée [118,236]. En chirurgie cardiaque, le rFVIIa est associé à une péjoration de la fonction rénale (OR 2.07) et de la mortalité (OR 2.82) [2a]. En l’absence de grande étude contrôlée et randomisée, l’utilisation du rFVIIa en-dehors du syndrome hémophiliaque reste du domaine off-label de la substance et doit faire l’objet d’un jugement clinique au cas par cas en fonction de la balance entre les risques et les bénéfices. Elle est une mesure de sauvetage en dernier recours lors d’hémorragie incontrôlable malgré l’utilisation de tous les moyens hémostatiques, inclus la chirurgie et la radiologie interventionnelle [51,110], mais elle n’est en aucun cas une mesure prophylactique, d’autant plus que son coût est prohibitif (environ 1'200 € pour une dose).

 

Facteur XIII

Le facteur XIII est responsable de la solidité du réseau des polymères de fibrine et a des propriétés anti-fibrinolytiques. En chirurgie cardiaque, le FXIII est diminué de 40% après la CEC; bien qu’elle en restaure l’activité à une valeur normale, son administration (Fibrogammin P® 10-30 UI/kg) après la protamine ne permet qu’une réduction minime des pertes sanguines postopératoires [98]. Le FXIII ne semble efficace que chez les patients dont le taux est très abaissé (< 60% d’activité, fermeté maximale du caillot diminuée au thromboélastogramme), ce qui survient fréquemment lors de pertes sanguines importantes en chirurgie. Il ne se justifie que lorsque les autres traitements ont échoué à tarir l’hémorragie et que le thromboélastogramme démontre son utilité (fermeté maximale du caillot < 8 mm), car son prix est élevé: CHF 915.- (750 € ) pour une dose standard (1’250 UI) [51,149].

 

Antithrombine III

L’antithrombine III est indiquée avant la CEC chez les malades qui présentent une résistance à l’héparine, notamment suite à une anticoagulation prolongée, mais son utilisation en-dehors de ce cadre est incertaine [51]. Le concentré d’antithrombine, sous forme humaine purifiée ou recombinante (synthétisée dans du lait de chèvre génétiquement modifiée) a une demi-vie respectivement de 12 heures et de 3.8 jours. La dose recommandée est 500-1’000 UI pour un adulte, ce qui est relativement modeste, car il faut jusqu’à 45 U/kg pour maintenir un taux d’ATIII normal [38]. Le coût du dosage faible est de CHF 320.- à 530.- ( 260 – 430 €), mais il est plus efficace que le PFC.

 

Facteurs de coagulation
Plasma frais congelé (PFC). Indications :
- Hémorragie intracrânienne sur AVK
- Plasmaphérèse
- Transfusion massive (rapport sang:PFC 1:1 à 2:1)
- Non-disponibilité de facteurs de coagulation isolés
Dans les autres situations, les risques (surcharge hémodynamique, complication pulmonaire, réaction allergique) ont une forte probabilité de surpasser les bénéfices escomptés
Fibrinogène :
- Indiqué en cas d’hémorragie si taux < 2 g/L
- Dosage : 25-50 mg/kg (3 g nécessaires pour augmenter le taux sérique de 1 g/L)
- Administration : préparation lyophilisée
- PFC : contient seulement 2 g/L (0.4 - 0.5 g/U)
Concentrés de complexe prothrombinique (PCC) : contient les facteurs vitamine-K dépendants (II, VII, IX, X) en concentrations variables selon les produits. Indications :
- Hémophilie A et B
- Hémorragie intracrânienne sur AVK
- Remplacement des facteurs II, VII, IX, X lors d’hémorragie massive (si possible objectivé
par des tests spécifiques)
- Possible antagonisme des agents anti-Xa (rivaroxaban, apixaban)
- FEIBA (II, VII, IX, X partiellement activés): possible antagonisme du dabigatran
Facteur VII activé (rFVIIa, NovoSeven®). Vu son coût et ses risques de thrombose, le rFVIIa n’est indiqué que comme mesure de sauvetage en cas d’hémorragie massive si la survie est en jeu, une fois que les éléments suivants ont été contrôlés : plaquettes > 70’000/mcL, calcémie > 1 mmol/L, fibrinogènémie ≥ 2 g/L, Hb ≥ 80 g/L.
- Indication formelle : hémophilie A et B, thrombasthénie de Glanzman
- Possible antagonisme du fondaparinux (?)
- Indication hors recommandations : sauvetage en cas d’hémorragie massive, après échec des
autres mesures
- Dosage : 90 mcg/kg, à répéter après 2 heures
Facteur XIII : la présence de monomères de fibrine au cours d’hémorragie massive indique un défaut en facteur XIII. Mesure de sauvetage en cas d’échec des autres thérapies.

 

Critères de transfusion plaquettaire
Indications à la transfusion plaquettaire:
- Thrombocytes < 50’000 mcL-1 en présence d’hémorragie active
- Pour une intervention chirurgicale: thrombocytes < 50’000 mcL-1 ou dysfonction plaquettaire prouvée (test d’agrégabilité)
- Pour une intervention intracrânienne: thrombocytes < 100’000 mcL-1
- Opération avec un délai inférieur à 3 demi-vies des antiplaquettaires ou de leurs métabolites actifs
Seule l’aplasie médullaire est une indication à la transfusion plaquettaire prophylactique.

 

 

La suite...