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Immunosuppression


Réponse immunitaire

Les lymphocytes T du receveur reconnaissent les molécules étrangères à la surface des cellules du greffon; ce contact les active et les pousse à sécréter des cytokines de type interleukine (IL-2). Celles-ci vont à leur tour activer des monocytes et des lymphocytes T cytotoxiques (rejet cellulaire) et/ou des lymphocytes B qui produisent des anticorps dirigés contre les antigènes du tissu étranger (rejet humoral) [147]. Les immunosuppresseurs vont interférer avec ce schéma à différents niveaux.

  • Voie de l’expression des gènes des interleukines (calcineurine) inhibée par la ciclosporine A (Sandimmun®) et le tacrolimus (Prograf®, Advagraf®).
  • L’interaction entre l’interleukine et son récepteur active une enzyme importante de la division cellulaire (mTOR, mammalian target of rapamycin) ; ainsi, le passage de la phase G1 à la phase S de la division cellulaire est inhibé par le sirolimus (Rapamycine) et l’everolimus (Certican®) dans toutes les cellules en prolifération.
  • La synthèse des brins d’ADN lors de la division cellulaire des lymphocytes peut être bloquée par l’azathioprine (Imurek®) et le mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®).
  • Les lymphocytes sont bloqués par les anticorps monoclonaux antithymocytes (Thymoglobuline®) et les récepteurs des interleukines par le basiliximab (anticorps monoclonal, Simulect®).

 

Immunosuppression clinique

L’immunosuppression doit être particulièrement puissante pendant la phase précoce, lorsque la réponse immunitaire est la plus forte. Elle peut devenir moins aggressive au fur et à mesure que le temps passe sans rejet. C’est la raison pour laquelle certains centres pratiquent un traitement d’induction avec la globuline anti-thymocyte ou le basiliximab additionnés de corticothérapie à haute dose pendant les trois premiers jours. Cette technique a l’avantage de retarder la mise en route des substances néphrotoxiques comme les inhibiteurs de la calcineurine et de diminuer l’incidence des rejets cellulaires pendant la première année; mais elle s’accompagne d’une certaine augmentation des épisodes infectieux et peut-être des néoplasies [57]. La plupart des centres a renoncé à démarrer la perfusion de thymoglobuline avant la sortie de CEC à cause de ses effets hémodynamiques puissants (vasoplégie, cardiodépression) et ne la débute qu'après stabilisation aux soins intensifs.

L’immunosuppression idéale est un fragile équilibre entre le risque de rejet et celui d’infection ou de néoplasie. Actuellement, elle est essentiellement basée sur une triple association: inhibiteur de la calcineurine (ciclosporine A ou tacrolimus), agent antiprolifératif (mycophénolate) et prednisolone [57,147]. Les doses de ces substances sont progressivement dégressives au cours de la première année, selon le degré de tolérance vis-à-vis du greffon.

  • La ciclosporine A avait révolutionné la transplantation lors de son introduction en 1981, mais elle a des effets secondaires importants : néphrotoxicité, tremblements, hypertension artérielle, hirsutisme, troubles électrolytiques. Elle est souvent remplacée par le tacrolimus, mais le bénéfice de ce dernier n’est pas formellement démontré, en dehors des cas à haut risque de rejet [146].
  • Le mycophénolate mofétil (Cellcept®) et l’acide mycophénolique (Myfortic®) ont remplacé l’azathioprine (Imurek®) dans la majorité des cas, car ils ont réduit de moitié la mortalité à 1 an, diminué de 12% les épisodes de rejets aigus et baissé de 25% l’incidence de vasculopathie coronarienne du greffon [51].
  • Le sirolimus et l’everolimus (inhibiteurs du mTOR) sont plus puissants que l’azathioprine, protègent contre la vasculopathie du greffon mais potentialisent la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, ralentissent la cicatrisation et induisent une thrombopénie [150]. Ils sont plutôt réservés aux cas qui développent une coronaropathie ou des néoplasies.
  • La prednisolone inhibe l’expression des gènes codant pour les cytokines et a des effets anti-inflammatoires puissants, mais la liste impressionnante de ses effets secondaires sur le long terme incite à en sevrer progressivement les patients entre 6 et 24 mois, ce qui peut être le cas chez 76% des malades [90].

L’immunosuppression est en constante évolution. Le protocole mentionné ci-dessous comme exemple est celui actuellement en vigueur au CHUV (Eté 2012). En peropératoire, il consiste en :

  • Méthylprednisolone (Solumédrol®), 500-1000 mg en CEC avant le déclampage de l’aorte ;
  • Thymoglobuline: 1.0 mg/kg; substance sèche à diluer dans 500 ml NaCl 0.9%; administrer sur 6 heures par voie centrale ; débuter 30 min après le Solumédrol, ou aux soins intensifs.

La thérapie postopératoire est décrite dans le Tableau 17.6.

 

Suivi de l’immunosuppression

Le monitorage de l’immunosuppression est axé sur la biopsie endomyocardique (cathétérisme par voie veineuse jugulaire interne droite ou fémorale). La classification histologique est mentionnée dans le Tableau 17.7. Le rythme des biopsies est le même que celui des échocardiographies de contrôle:

  • 1er mois : chaque semaine ;
  • Mois 2-3 : toutes les 2 semaines ;
  • Mois 4-6 : toutes les 3-4 semaines ;
  • Mois 6-12 : toutes les 6-8 semaines ;
  • Mois 12-24 : tous les 2-3 mois ;
  • Mois 25-60 : tous les 6-8 mois ;
  • > 5 ans : une fois par année.

Il existe d’autres moyens pour suivre l’efficacité de l’immunosuppression [57,123,147].

  • Le taux sérique des substance immunosuppressives ; à noter que la réponse individuelle est très variable ;
  • La détection d’anticorps anti-HLA donneurs-spécifiques dans le sérum et du fragment C4d du complément au niveau des capillaires biopsiés ;
  • Test de l’ATP libéré par les lymphocytes activés (ImmuKnow™), peu sûr.


Rejet aigu

Le rejet d’un organe transplanté est le fruit de deux mécanismes différents [57,125].

  • Rejet cellulaire, au cours lequel les cellules T effectrices produisent une réaction inflammatoire et une lyse cellulaire du greffon ; c’est le phénomène prédominant ;
  • Rejet humoral, dans lequel les allo-anticorps du receveur dirigés contre les antigènes de surface du donneur attaquent l’endothélium du greffon ; cette voie est significative chez les patients hypersensibilisés, notamment par des infections virales ou des transfusions, qui sont porteurs de nombreux anticorps préformés.

Il est rare pendant la première semaine post-opératoire, mais survient plus souvent pendant les six premiers mois; son incidence diminue par la suite. La présentation typique consiste en [113].

  • Signes d’insuffisance cardiaque s’aggravant rapidement: tachycardie, hypotension, cardiomégalie;
  • Baisse de l’amplitude des complexes QRS à l’ECG, développement d’arythmies et déviation axiale, troubles diffus de la repolarisation;
  • A l’échocardiographie, dysfonction ventriculaire droite et/ou gauche, hypokinésie, dysfonction diastolique restrictive;
  • Clinique: fièvre, inappétence, fatigue, perte pondérale.

Le diagnostic de certitude se pose par la biopsie myocardique. Le rejet cellulaire aigu est caractérisé par un infiltrat inflammatoire où prédominent les lymphocytes et les macrophages et par des lésions cellulaires des myocytes allant jusqu’à la nécrose. On distingue plusieurs stades [125].

  • Stade 0 : pas d’évidence d’infiltrat inflammatoire ni de nécrose cellulaire ; pas de rejet ;
  • Stade 1 (rejet léger) : infiltrat mononucléaire (lymphocytes/histiocytes) périvasculaire et/ou interstitiel ; il peut exister un foyer de lésion cellulaire par coupe ;
  • Stade 2 (rejet modéré): deux ou davantage de foyers de cellules mononucléaires associés à des lésions cellulaires des myocytes ;
  • Stade 3 (rejet sévère): processus inflammatoire diffus, avec de multiples zones de lésions cellulaires des myocytes, présentes dans la majorité des fragments biopsiques.

Le rejet humoral aigu survient chez des malades présensibilisés et porteurs d’antigènes préformés. On distingue des lésions capillaires avec œdème de l’endothélium et accumulation de macrophages intravasculaires. Cette image doit être confirmée par immunohistochimie (immunofluorescence des IgG, IgM, IgA et du complément, coloration des macrophages et des capillaires).

 

Immunosuppression du rejet aigu

Le rejet se définit sur la base de 2 examens: la biopsie myocardique et l’échocardiographie. Les stades de rejets sont définis d’après la nomenclature de l’International Society for Heart and Lung Transplantation [12,125]. Les critères de traitement et le protocole d’immunosuppression en cas de rejet font l’objet du Tableau 17.7.

 

Complications du traitement immunosuppresseur

Leur efficacité même rend les immunosuppresseurs actuels dangereux pour une série de processus physiologiques comme la défense infectieuse, le renouvellement des muqueuses ou la coagulation. La complication majeure est évidemment l’affaiblissement des résistances vis-à-vis des agressions infectieuses et du développement des tumeurs. La moitié des transplantés présente des épisodes infectieux, dont 37% sont considérés comme sévères; dans la série du CHUV, les agents responsables sont des virus (36% des cas), des bactéries (27%), des champignons (15%) et des protozoaires (4%). Ils sont à l’origine de 25% des décès [114]. Un antimycosique est souvent nécessaire pour prévenir les mycoses gastro-intestinales et le cotrimoxazole pour la prophylaxie des infections à Pneumocystis.

 

Immunosuppression
L’immunosuppression est basée sur cinq types de substances
- Corticostéroïde (méthylprednisolone) en doses dégressives (sevrage en 1-2 ans)
- Inhibiteurs de la calcineurine (ciclopsporine A, tacrolimus) - Inhibiteurs du mTOR (sirolimus, everolimus)
- Inhibiteurs de la synthèse d’ADN (mycophénolate mofétil, acide mycophénolique)
- Anticorps monoclonaux anti-lymphocytes (thymoglobuline, basiliximab) pour une
induction immunosuppressive pendant les 3 premiers jours
La combinaison la plus classique est la triple association d’un anti-calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus), de mycophénolate et de prednisolone
Les complications majeures de l’immunosuppression sont liées à la baisse des défenses immunitaires (infections et néoplasies) et au frein du renouvellement cellulaire (thrombopénie, lésions muqueuses)

 

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