Cardiogramme
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Inhibiteurs directs de la thrombine

Il en existe deux catégories bien distinctes: les inhibiteurs intraveineux qui sont des alternatives possibles à l’héparine en cas de thrombocytopénie induite par cette dernière (HIT, heparin-induced thrombocytopenia), et les inhibiteurs oraux qui sont des alternatives aux agents anti-vitamine K. Il n’existe pas d’antagoniste pour ces substances (voir Tableaux 8.1, 8.2, 8.3, 8.11 et 8.12).

Agents intraveineux

L’hirudine est une substance isolée de la salive des sangsues, Elle se lie à la thrombine au niveau du site de fixation de la fibrine et forme avec la thrombine un complexe irréversible. Elle n’est plus utilisée en clinique mais est remplacée par des préparations recombinantes ou synthétiques, essentiellement utilisées dans la thrombocytopénie induite par l’héparine (dosages particuliers pour la CEC: voir HIT) [1,39,67,109].

  • Bivalirudine (Angiox®) : inhibiteur synthétique et réversible de la thrombine ne générant ni anticorps ni thrombocytopénie. Demi-vie : 25 min ; excrétion rénale pour 20% seulement. Dosage en cas de HIT : 0.15-2.0 mg/kg/h sans bolus. Le plus facile à manipuler pour la CEC.
  • Argatroban (Argatroban Injection®) : petite molécule synthétique qui se lie sélectivement et réversiblement à la thrombine. Demi-vie : 1 heure ; excrétion rénale minime et métabolisme majoritairement hépatique. Dosage en cas de HIT : 2.0 mcg/kg/min sans bolus ; diminuer à 0.5-1.2 mcg/kg/min en cas d’hépatopathie ou après chirurgie cardiaque. Retour à une coagulation normale 2-4 heures après l’arrêt de la perfusion.
  • Danaparoïde sodique (Orgaran®) : mélange d’héparine, de sulfate de chondroïtine et de dermatane. Demi-vie de 7 heures pour l’activité anti-IIa et de 25 heures pour l’activité anti-Xa; élimination rénale. Dosage en cas de HIT : bolus 2’250 U, puis perfusion 400 U/H pour 4 heures, 300 U/h pour 4 heures et maintien avec 150-200 U/h.
  • Désirudine (Iprivask®) : forme recombinante de l’hirudine, inhibiteur spécifique de la thrombine. Demi-vie d’élimination : 2-3 heures (voie rénale). En usage clinique pour la prophylaxie antithrombotique postopératoire (5-15 mg/j), expérience limitée en cas de HIT (15-30 mg/12h). Administration sous-cutanée selon l’aPTT. Pas utilisable pour la CEC.
  • Lépirudine (Refludan®) : forme recombinante de l’hirudine qui provoque une inhibition irréversible de la thrombine. Demi-vie sérique de 10 min, demi-vie d’élimination 1-1.5 heure. Elle est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale. La meilleure surveillance est l’ECT (temps de coagulation par l’écarine du sang total citraté). La production de lépirudine a été abandonnée en 2012 pour des motifs commerciaux.

 

Agents per os: dabigatran (Pradaxa®)

L’etexilate de dabigatran (Pradaxa®) est la forme orale absorbable du dabigatran ; sa biodisponibilité est de 6.5%. C’est un inhibiteur compétitif direct de la thrombine, qui est actif sur la thrombine circulante et sur la thrombine fixée dans le caillot. Le pic de concentration est atteint en 1.5-3 heures. La demi-vie est de 9-11 heures chez le jeune et de 13-17 heures chez la personne âgée [16]; elle dépasse 28 heures lorsque la clairance de la créatinine est < 30 mL/min [2]. Les malades âgés de > 75 ans et ceux dont la Clcréat est de 30-50 mL/min doivent recevoir une demi-dose. La liaison protéique est modeste (35% de la substance circulante). Le dabigatran est rapidement métabolisé par des estérases sériques non-spécifiques; les résidus sont excrétés par voie rénale. Le médicament n’est pas recommandé lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min, ni en cas d’insuffisance hépatique ou de grossesse [2]. Il est également contre-indiqué en association avec les anti-VIH, l’amiodarone, le verapamil, la ciclosporine et le tacrolimus. Il n’a pas d’antidote spécifique, mais une hémodialyse peut retirer environ 40-68% de la substance en 4 heures (voir Antagonisme) [85]. Le dabigatran présente une tendance significative (OR 1.33) à augmenter l'incidence d'infarctusmyocardique par rapport aux AVK [7,88a ].

En préopératoire, il est recommandé d’interrompre le dabigatran 36-48 heures, et de préférence 48 heures avant des interventions très hémorragiques. Si la clairance de la créatinine est < 50 mL/min, le délai est porté à 2-3 jours pour les opérations standards et à 4 jours pour les opérations à haut risque de saignement [85,56a]. Il est judicieux de contrôler l’effet résituel par un TT 6-12 heures avant la chirurgie.

Les tests de coagulation sont différemment affectés par le dabigatran (150 mg deux fois par jour) [2,66,85,151a,240].

  • Le TT est plus sensible au dabigatran que l’aPTT (> 55 et > 2.0, respectivement). Les deux tests permettent de déterminer la présence ou l’absence d’effet anticoagulatoire, mais non une quantification; s’ils sont normaux, il n’y a pas d’effet résiduel de la substance.
  • Le TT dilué (HemoClot™) calibré pour le dabigatran permet un dosage adéquat.
  • Le temps d’écarine (ECT, ecarin clotting time > 5) mesure l’activité de la thrombine par le biais d’un dérivé du venin de vipère ; il est très sensible au dabigatran.
  • Le TCA (temps de céphaline activée) fournit une indication approximative de l’effet anticoagulant du dabigatran, mais sa sensibilité est limitée.
  • Le TP et l’INR sont modifiés de manière non prédictible (x 1.5-1.9) ; ils ne sont pas utilisables pour l’évaluation de l’effet anticoagulatoire du dabigatran.

Les indications cliniques reconnues du dabigatran sont les suivantes [2,16,66,189,198,231].

  • Prophylaxie périopératoire de la thrombose veineuse profonde (150-220 mg/j);
  • Traitement de la thrombose veineuse aiguë (150 mg 2x/j) ;
  • Prévention de l’embolie systémique (AVC) en cas de fibrillation auriculaire (150 mg 2x/j) ;
  • Le dosage est divisé de moitié lorsque la clairance de la créatinine est < 50 mL/min et chez les patients âgés de > 75 ans.

Le ximelagatran, un précurseur oral du melagatran, a été retiré du marché en 2006 à cause de sa toxicité hépatique.

 

Agents anti-thrombine directs
Inhibiteurs parentéraux de la thrombine (alternatives à l’HNF) :
- Bivalirudine (Angiox®, 0.15-2.0 mg/kg/h), demi-vie : 25 min ; excrétion rénale pour 20%
- Argatroban (Argatroban Inject®, 2.0 mcg/kg/min), demi-vie : 1 heure ; excrétion hépatique
- Danaparoïde (Orgaran®, bolus 2’250 U, puis perfusion 150-200 U/h), demi-vie: 7 heures
(anti-IIa) à 25 heures (anti-Xa); élimination rénale
- Désirudine (Iprivask®, 5-15 mg/j scut), demi-vie: 2-3 heures, élimination  rénale
Inhibiteur oral de la thrombine (alternative aux agents anti-vitamine K) : dabigatran (Pradaxa®). Inhibiteur direct, actif sur la thrombine circulante et sur la thrombine fixée dans le caillot. Demi-vie : 9 heures chez le jeune, 13-17 heures chez la personne âgée, > 28 heures en cas d’insuffisance rénale. Le TT est plus sensible au dabigatran que l’aPTT, alors que le TP/INR est prolongé de manière non prédictible. Délai d’interruption préopératoire: minimum 36 heures. Dosages:
- Prophylaxie: 150-220 mg/j
- Thérapeutique: 150 mg 2x/j
Ces substances n’ont pas d’antagoniste.

 

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