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Inhibiteurs directs du facteur Xa

Les deux inhibiteurs directs du facteur Xa actuellement sur le marché européen sont des substances orales réclamant 1 à 2 prises par jour, mais ne nécessitant aucun contrôle de la coagulation (voir Tableaux 8.1, 8.2, 8.3, 8.11 et 8.12). Toute une série de grandes études randomisées multicentriques ont permis de préciser quelles sont les indications cliniques de ces nouvelles substances [66,198].

 

Rivaroxaban (Xarelto®)

Le rivaroxaban est un inhibiteur compétitif direct du site actif du facteur Xa. Après ingestion orale, la biodisponibilité est de 80%, et le pic de concentration est atteint en 2.5-4 heures. La demi-vie est de 5-9 heures, mais de 11-13 heures > 75 ans et en cas d’insuffisance rénale. La liaison protéique est très forte (92-95% de la substance circulante). L’élimination se fait par métabolisation hépatique pour deux tiers et par excrétion rénale pour un tiers [16]. Les taux sériques obtenus avec une dose de 20 mg sont en moyenne de 250 ng/mL au pic de concentration (2-4 heures après la prise) et de 40-50 ng/mL au nadir (24 heures) [188].Cependant, les valeurs obtenues avec le même dosage affichent une importante variabilité interindividuelle (47-93%) [188], entre autre liée à l’âge et à la fonction rénale (voir Figure 8.14) [151]. Bien que l’inhibition du facteur Xa soit directement proportionnelle au taux plasmatique de la substance, on ne dispose pour l’instant d’aucune donnée concernant la relation entre ce taux et le risque hémorragique [151b]. Il semble toutefois logique de penser qu’ils augmentent de manière parallèle. Il peut exister des interférences médicamenteuses avec d’autres substances dont le métabolisme dépend aussi des cytochromes hépatiques CYP3A4 et du transport par la P-glycoprotéine. Ainsi les antifongiques azolés, les antiprotéases anti-VIH, et certains antibiotiques (clarithromycine) augmentent de 2.5 fois les taux de rivaroxaban, alors que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et la rifampicine les diminuent de 50%. Il n’existe pas d’interaction avec les statines.

Le rivaroxaban prolonge significativement le TP et non-significativement l’aPTT. Le TP ne peut pas être utilisé pour quantifier l’effet, mais il permet de confirmer l’absence d’anticoagulation résiduelle s’il est normal. Le test spécifique est l’activité anti-Xa calibrée pour le rivaroxaban (voir Monitorage) [2,66]. La substance est contre-indiquée chez les femmes enceintes, pendant l’allaitement et chez les malades en insuffisance hépatique (Child-Pugh B et C) ou rénale (Cl créat < 30 mL/min) [2].

En préopératoire, il est recommandé d’attendre 24 heures après la dernière dose (10-15 mg/j) pour procéder à des interventions mineures [221]. Ce délai est porté à 48 heures si le patient est âgé de > 75 ans, si la chirurgie est très majeure ou si la clairance de la créatinine est de 30-50 mL/min, et à 3-4 jours si la Clcréat est < 30 mL/min. Il peut éventuellement être raccourci à 18 heures pour la chirurgie non-hémorragique chez les malades sans comorbidité si la dose quotidienne n’est que 10 mg.Pour procéder à une anesthésie loco-régionale rachidienne (péridurale, intrathécale) ou à des blocs profonds, il est recommandé d’attendre 48-72 heures par souci de sécurité ; ce délai peut éventuellement être raccourci à 24 heures s’il est prouvé que le status coagulatoire et rachidien est normal [88a]. Le retrait du cathéter épidural doit être reporté à 24 heures après la dernière dose. Un délai de 6 heures est à respecter entre la ponction ou le retrait du cathéter épidural et la reprise du médicament [196].

En Europe, le rivaroxaban occupe le tiers du marché des anticoagulants et les trois quarts de celui des NACO. Il est accepté dans les indications suivantes:

  • Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde postopératoire (10 mg/j), débutée 6-10 heures après la chirurgie [222];
  • Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë (TVP) et de l’embolie pulmonaire (15 mg 2x/j pendant 3 semaines, puis 20 mg/j) [17];
  • Prévention de l'embolie systémique (AVC) en cas de fibrillation auriculaire (20 mg/j) [166];
  • Traitement du syndrome coronarien aigu en appoint de la bithérapie (2.5-5 mg 2x/j) [146].

 

Apixaban (Eliquis®)

L’apixaban est aussi un inhibiteur compétitif direct du facteur Xa. Sa demi-vie est de 8-15 heures; l’élimination se fait par métabolisation hépatique pour les trois quarts et par excrétion rénale pour un quart [16]. Comme pour le rivaroxaban, des interférences médicamenteuses sont possibles avec des substances dont le métabolisme dépend des cytochromes hépatiques CYP3A4. La substance est également à éviter chez les femmes enceintes et chez les malades en insuffisance hépatique ou rénale (Cl créat < 30 mL/min) [2]. L’apixaban (2.5-5mg 2x/j) prolonge le TP de manière dose-dépendante mais modifie peu l'aPTT [66]. En préopératoire, il est recommandé d’attendre 48 heures après la dernière dose pour procéder à la chirurgie et, par sécurité, 72 heures pour une ALR rachidienne. Ce délai est porté à > 48 heures si le patient est âgé de > 75 ans, si la chirurgie est très hémorragique ou si la clairance de la créatinine est < 50 mL/min.

En Europe, l’apixaban est accepté dans les indications suivantes:

  • Prophylaxie de la thrombose veineuse profonde postopératoire (2.5-5.0 mg 2x/j) [127];
  • Prévention d’embolie systémique en cas de fibrillation auriculaire [38].

 

Edoxaban (Savaysa®Lixiana®)

L’edoxaban est introduit sur les marchés japonais, américain et européen depuis le printemps 2015 pour le traitement et la prévention de la TVP et pour la prévention de l’AVC dans la FA [26a,29] . A la dose de 60 mg/j, il diminue significativement le risque hémorragique par rapport à la warfarine [69]. Sa demi-vie est de 10-14 heures et son élimination est pour moitié rénale. Son dosage est de 60 mg 1 x/jour (indépendamment des repas), mais il doit être diminué de moitié en cas d’insuffisance rénale (clairance créatinine < 50 mL/min) [238]. Comme tous les xabans, il prolonge le TP de manière non-quantitative, mais ne modifie que partiellement le TT et le TPT ; le test de choix est le dosage de l’activité anti-Xa [40a]. Comme on ne dispose pas encore de test spécifique pour l’edoxaban, il est conseillé d’utiliser le dosage anti-Xa calibré pour l’HBPM. N’ayant aucune donnée sur sa gestion en périopératoire, il est pour l’instant suggéré de l’arrêter 48 heures avant l’opération dans les cas standards, 72 heures avant une ALR rachidienne et 3-4 jours en cas d’insuffisance rénale (Tableaux 8.7, 8.11, 8.12). Les concentrés de complexe prothrombinique 4-facteurs (50 UI/kg) antagonisent l’effet de l’edoxaban [247].

 

Contre-indications

D’une manière générale, les différents NACO (nouveaux anticoagulants oraux : dabigatran, rivaroxaban, apixaban) partagent les mêmes contre-indications. Elles sont liées essentiellement au risque hémorragique et à l’élimination rénale (totale ou partielle) de ces substances.

  • Hémorragie évolutive cliniquement significative, diathèse hémorragique, coagulopathie ;
  • Maladie gastro-intestinale ulcéreuse ;
  • Insuffisance rénale nécessitant une dialyse ;
  • Hépatopathie sévère ;
  • Grossesse et allaitement ;
  • Prothèse valvulaire cardiaque (indication aux AVK).

 

Un antidote ?

Les agents anti-Xa n’ont pas d’antagoniste connu jusqu’ici (voir Antagonisme). Toutefois, une firme californienne (Portola Pharmaceuticals Inc, South San Francisco CA, USA) annonce le passage en phase III des essais cliniques d’une substance (PRT 4445, andexanet alpha) obtenue par génie génétique qui pourrait devenir un antidote contre les nouveaux anticoagulants inhibiteurs du facteur Xa [136a]. Cette substance est analogue au facteur Xa mais sans activité anticoagulatoire; elle sert de leurre aux molécules d’anti-Xa circulantes et protège ainsi le facteur Xa. Son effet est rapide (5 minutes) et dure environ 3 heures. Elle pourrait être un antidote pour le rivaroxaban et l’apixaban, mais aussi pour l’enoxaparine et le fondaparinux. Sa commercialisation est prévue courant 2016 [170].

Un antidote universel contre les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) et sous-cutanés (HBPM, fondaparinux) pourrait voir le jour sous forme d’une petite molécule synthétique qui se lie directement à ces agents (aripazine PER977, Perosphere Inc, Danbury CT, USA) ; son effet s’installe rapidement et dure 1.5–2 heures. La FDA a récemment approuvé le démarrage des essais chez l’homme.

En ce qui concerne le dabigatran (agent anti-thrombine direct), un anticorps monoclonal spécifique L'idarucizumab (Praxbind®) est en voie de commercialisation, puisque son approbation a été recommandée en Septembre 2015 par l'Agence Européenne des médicaments (EMA). Par voie intraveineuse, il a une activité rapide et une durée d’action de 6 heures. Les études cliniques ont démarré en automne 2013.

 

Agents anti-Xa
Inhibiteurs directs du facteur Xa, administrés par voir orale 1 fois par jour (2x pour apixaban). Le test spécifique est l’activité anti-Xa calibrée pour le médicament, car les tests habituels sont modifiés de manière non-quantitative; seul le TP est prolongé. Des interférences médicamenteuses sont possibles avec des substances dont le métabolisme dépend aussi des cytochromes hépatiques CYP3A4 et de la protéine de transport P-gp.
- Rivaroxaban (Xarelto®, 10-20 mg/j), demi-vie : 10 heures, 12 heures > 75 ans et en cas
d’insuffisance rénale. Délai d’interruption préopératoire : minimum 24 heures (10 mg/j)
avant intervention mineure ; 48 heures avant opération majeure, dosage 15-20 mg/j, ou
âge >75 ans ; 2-4 jours en cas d’insuffisance rénale (élimination rénale pour moitié)
- Apixaban (Eliquis®, 2.5-5.0 mg 2x/j), demi-vie 12 heures, élimination principalement par
métabolisation hépatique. Délai d’interruption préopératoire : 48 heures
- Edoxaban (Lixiana® 60 mg/j), demi-vie 10-14 heures, élimination pour moitié par voie
rénale. Délai d’interruption préopératoire : 48 heures, 72 heures si risque hémorragique ou
ALR rachidienne
- Règle générale : interruption de 3 demi-vies avant la chirurgie et de 5 demi-vies avant une
ALR rachidienne

 

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