Cardiogramme
Logo   Accueil | Table des matières | Téléchargements | Liens |   Mentions légales   | Contact |Abréviations
Logo  

Antagonisme

Si la chirurgie ne peut pas attendre les délais imposés par l’élimination spontanée de la substance, il est possible de renverser l’effet anticoagulant de certains médicaments, soit avec un antidote spécifique, soit avec des facteurs de coagulation (voir Facteurs de coagulation). La manière de procéder doit prendre en compte quatre données capitales.

  • Le risque thrombo-embolique de la maladie; s’il est élevé, le traitement ne peut être interrompu que le temps strictement nécessaire à la diminution du risque hémorragique à un niveau compatible avec la chirurgie. Si ce délai est supérieur à quelques heures, le traitement doit être substitué avec de l’héparine non-fractionnée (HNF) intraveineuse. Les malades souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique présentent un retard dans l’élimination des nouveaux anticoagulants, ce qui implique un allongement du délai pour la chirurgie, donc un accroissement du risque thrombo-embolique pendant la période à découvert.
  • Le risque thrombotique de la chirurgie; celle-ci s’accompagne d’une hypercoagulabilité, d’une activation plaquettaire et d’une inhibition de la fibrinolyse qui augmentent le risque de thrombose vasculaire. L’anamnèse d’accident vasculaire récent et les pathologies cancéreuses présentent un risque particulièrement élevé. La thrombose est 6 fois plus fréquente en chirurgie du cancer qu’en chirurgie générale ou vasculaire [50,51,212].
  • Le risque thrombotique des agents utilisés ; les complexes prothrombiniques activés et le facteur rVIIa peuvent occasionner des thromboses artérielles dans 1 à 11% des cas [103a,131].
  • Le degré d’urgence; si le délai est court, l’effet anticoagulant peut être renversé par un antidote, s’il existe. A défaut, on peut recourir à des facteurs de coagulation non-spécifiques. Le renversement complet de l’anticoagulation est toujours dangereux dans les situations à haut risque thrombo-embolique.
  • Le risque hémorragique de la chirurgie; la plupart des opérations peut se dérouler sans danger malgé un effet anticoagulatoire résiduel. Seules les interventions à haut risque hémorragique imposent d’opérer dans des conditions coagulatoires normalisées ; ce sont essentiellement : neurochirurgie intracrânienne ou intrarachidienne, interventions hémorragipares avec hémostase difficile, chirurgie orthopédique ou oncologique majeures, chirurgie uro-génitale (à cause de l’urokinase endogène) [49].

Le renversement prophylactique de l’anticoagulation n’est pas recommandé sauf dans les opérations à haut risque hémorragique et chez les malades à faible risque thrombo-embolique. Les patients ne doivent être équilibrés qu'en fonction des besoins peropératoires, car la normalisation de la coagulation présente un danger majeur d’accident vasculaire thrombo-embolique [219].

Seuls les anticoagulants classiques possèdent un antidote qui permette d’en renverser intégralement l’effet.

  • Héparine non-fractionnée (HNF): protamine. Un mg de protamine (100 UI) neutralise 1 mg d’héparine (100 UI). Habituellement, on administre une dose de protamine correspondant aux 80% de la dose d’héparine.
  • Héparines à bas poids moléculaire (HBPM): la protamine est un antagoniste partiel. Une neutralisation de 60% de l’effet anticoagulant est possible à raison de 1 mg de protamine pour 100 UI d’effet anti-Xa (dose maximale : 50 mg), à la condition d’être à moins de 8 heures après l’administration [27,67].
  • Agents anti-vitamine K: vitamine K (Konakion®) intraveineuse (2.5-5.0 mg, éventuellement 10 mg) administrée en > 20 minutes; effet maximal après 12-24 heures [2,50].

Les nouveaux anticoagulants anti-Xa et anti-thrombine présentent en général un peu moins de risque hémorragique que les AVK, mais ils n’ont pas encore d’antidotes spécifiques (voir ci-dessous).Vu leur demi-vie assez courte, le temps est leur antagoniste le plus simple ; plus on attend, plus le risque de saignement diminue. En cas d’hémorragie persistante, on ne peut que recourir à un renversement non-spécifique, après s’être assuré que la calcémie, l’équilibre acido-basique et la température du malade sont normaux (voir Facteurs de coagulation) [103a,138].

  • Complexe prothrombinique (PCC prothrombin complex concentrate); contient les facteurs II, IX, X (préparations à 3 facteurs) et du facteur VII (préparations à 4 facteurs). Dosage: 25-50 UI/kg. Permet le renversement partiel de l’effet des xabans sur les tests de coagulation in vitro, mais inefficace sur le dabigatran [70,247]. Les préparations à 4 facteurs sont préférables ; la dose efficace est 50 UI/kg [247]. Les demi-vies des différents facteurs ne sont pas identiques et s’étalent de 5 heures pour le FVII à 60 heures pour le FII.
  • Complexe prothrombinique activé (aPCC) et FEIBA® (Factor eight inhibitor bypass activity), contient les facteurs II, IX, X et VII dont une partie sous formes de facteurs activés. Dosage: 30-50 UI/kg. Meilleure alternative pour le renversement de l’effet du dabigatran ils sont aussi plus efficaces que le PCC pour le renversement in vitro du rivaroxaban [168a].
  • Facteur VII activé (rFVIIa, Novo-Seven®), 90 mcg/kg; le rFVIIa active le facteur X en Xa, ce qui génère davantage de thrombine. Il peut être indiqué pour contrecarrer les anti-Xa. Bien qu’il normalise les tests de coagulation, le rFVIIa ne diminue pas significativement les pertes sanguines [70]. Administré en excès, il présente un risque de thrombose [2]. Bien qu’aucune étude clinique n’ait démontré de succès clair dans le renversement de l’effet des NACO, le rVIIa pourrait être utile en cas d’hémorragie sur fondaparinux [123a].
  • L’ordre d’efficacité croissant pour renverser l’effet du rivaroxaban sur les tests de coagulation est : PCC < aPCC < rFVIIa ; toutefois l’effet est limité et ne dépasse pas 50% de correction [168a].
  • Transfusion de plaquettes en cas de thrombocytopénie ou de traitement antiplaquettaire.

Le PCC et le FEIBA sont les agents de premier choix dans les circonstances graves. Le plasma frais décongelé (PFC) a peu de chances d'être efficace car il contient de faibles concentrations des facteurs et fait courir un risque de surcharge hémodynamique pour obtenir l’effet désiré (1-2 litres de PFC sont nécessaires pour normaliser le taux des facteurs). Or il ne s’agit pas ici de compenser la déplétion des facteurs, comme dans le renversement des AVK, mais de surmonter leur inhibition par une substance circulante [2,98,103a].

Ces traitements sont basés sur le jugement clinique et sur les altérations des tests de coagulation (TP, aPTT, TT, thromboélastographie, anti-Xa). En l’absence d’héparine, une valeur anti-Xa < 0.1 U/mL suggère que l’effet a disparu. Le thromboélastogramme est probablement le test le plus instructif. Bien que la plupart des tests standards soit améliorée, leur éventuelle normalisation par le traitement n’assure malheureusement pas que l’hémostase soit normale en cours d’opération [203]. D’autre part, l’administration de facteurs de coagulation peut améliorer le bilan hémorragique sans que les tests de laboratoire ne soient significativement modifiés [240].

A défaut de renverser l’effet anticoagulant, on peut tenter de freiner l’absorption digestive du produit avec du charbon actif si la dernière prise remonte à moins de 2-3 heures, ou d’éliminer la substance par filtration [85].

  • Par hémodialyse pour le dabigatran, car sa fixation protéique est modeste (35%); 40-65% de la substance sont éliminés en 4 heures.
  • Par plasmaphérèse pour le rivaroxaban et l’apixaban, qui sont trop fortement liés aux protéines plasmatiques (80-95%) pour être efficacement dialysés.

Toutefois, l’installation d’une hémodialyse ou d’une plasmaphérèse chez un patient qui saigne abondamment est aléatoire, et la ponction veineuse centrale sous anticoagulation présente des risques évidents d’hémorragie potentiellement désastreuse.

Enfin, il est possible d’atténuer les effets de l’anticoagulation par l’appoint de deux substances.

  • L’acide tranexamique (2 gm iv) ; cet antifibrinolytique peut freiner la production de plasmine et l’activation excessive de la fibrinolyse qui sont caractéristiques de la CEC et du syndrome inflammatoire postopératoire (voir Antifibrinolytiques).
  • La desmopressine (0.3 mcg/kg iv) stimule la production de facteur VIII et de facteur von Willebrand par l’endothélium et améliore l’adhésion plaquettaire (voir Prise en charge ciblée).

L’absence d’antidote spécifique contre les NACO n’est probablement que momentanée. En effet, trois pistes différentes sont actuellement en essai clinique [138].

  • L’andexanet alpha (PRT64445, Portola Pharmaceuticals Inc, South San Francisco CA, USA) obtenu par génie génétique est un un antidote contre les inhibiteurs du facteur Xa [170]. Cette substance est analogue au facteur Xa mais sans activité anticoagulatoire; elle sert de leurre aux molécules d’anti-Xa circulantes et protège ainsi le facteur Xa, car une fois fixées sur l’andexanet, les anti-Xa sont incapables d’agir sur le facteur natif. Son effet est rapide (5 minutes) et dure environ 3 heures. Elle pourrait être un antidote non seulement pour le rivaroxaban et l’apixaban, mais aussi pour le dabigatrab, l’enoxaparine et le fondaparinux [136a].
  • Un antidote universel contre tous les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) et sous-cutanés (HBPM, fondaparinux) pourrait voir le jour sous forme d’une petite molécule synthétique qui se lie directement à ces agents (aripazine PER977, Perosphere Inc, Danbury CT, USA) ; son effet s’installe rapidement et dure 1.5 – 2 heures. La FDA a récemment approuvé le démarrage des essais chez l’homme.
  • En ce qui concerne le dabigatran (agent anti-thrombine direct), un anticorps monoclonal spécifique est en cours de développement (idarucizumab). Il a une affinité 350 fois plus forte pour le dabigatran que pour la thrombine et ne modifie pas les tests de coagulation. Par voie intraveineuse, il a une activité rapide et une durée d’action de 6 heures [188a]. Une demande de mise sur le marché a été effectuée au printemps 2015.

 

Renversement de l’effet des anticoagulants
Le but est d’atteindre un niveau d’anticoagulation qui soit un compromis acceptable entre les pertes sanguines peropératoires et le danger de thrombo-embolie postopératoire. Le renversement prophylactique de l’anticoagulation n’est pas recommandé sauf dans les opérations à haut risque hémorragique et chez les malades à faible risque thrombo-embolique.
Antidotes spécifiques :
- Héparine non-fractionnée : protamine (1 mg protamine pour 1 mg héparine)
- HBPM : la protamine est un antagoniste partiel
- Agents anti-vitamine K : vitamine K (2.5-5 mg iv / 12 h)
Agents non-spécifiques :
- Acide tranexamique (2 gm), desmopressine (0.3 mcg/kg)
- Complexe prothrombinique (facteurs II, IX, X et une dose variable de facteur VII)*
- Complexe prothrombinique activé (aPCC), FEIBA® (facteurs II, IX, X et VII partiellement
activés)**
- Facteur VII activé (rFVIIa, Novo-Seven®)*** (mesure de sauvetage)
- Ordre d’efficacité pour renverser l’effet du rivaroxaban sur les tests de coagulation in vitro:
PCC < aPCC < rFVIIa
- Transfusion de plaquettes
* : préférentiellement pour contrer les agents anti-Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
** : préférentiellement pour contrer les agents anti-thrombine (dabigatran)
*** : pour contrer les anti-Xa, les anti-thrombine directs (dabigatran) et les anti-Xa indirects (fondaparinux) ; l’efficacité du rFVIIa n’est cliniquement prouvée dans aucune de ces indications.

 

La suite...