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Syndrome inflammatoire systémique (SIRS)

L’inflammation est une réaction de défense de l’organisme contre un envahisseur. C’est un système complexe et redondant, qui comprend de nombreux circuits de rétroaction amplificateurs, mais aussi des circuits inhibiteurs qui en limitent la portée. Dans une plaie, la barrière cutanée ou muqueuse est brisée. Le corps doit à la fois s’y protéger des toxines et y empêcher la perte de sang. C’est la raison pour laquelle la réaction inflammatoire est intimement liée à la coagulation. Normalement, le sang n’est en contact qu’avec l’endothélium vasculaire, avec lequel il entretient un équilibre constant. Lorsqu’il rencontre une surface non-endothélialisée comme une lésion ou un corps étranger, il déclenche toute une cascade de phénomènes protecteurs. Le processus inflammatoire est conçu pour rester localisé, mais il arrive que la réponse soit exagérée ou que l’agression soit systémique, comme c’est le cas lorsque le sang rentre en contact avec des surfaces étrangères dans une CEC. La réaction de défense de l’organisme se transforme alors en un syndrome inflammatoire systémique (Systemic Inflammatory Reaction Syndrome ou SIRS).

En chirurgie cardiaque, le SIRS est déclenché par une série de phénomènes : le contact avec les surfaces du circuit de CEC, le contact avec l’air dans les aspirations de cardiotomie, l’hypothermie, l’héparinisation et les complexes héparine-protamine, l’ischémie et la reperfusion, ou encore les toxines libérées dans le tube digestif. Environ 20% des patients à bas risque développent des complications liées au SIRS [137]: coagulopathie, accumulation liquidienne interstitielle (oedème cérébral, péjoration des échanges gazeux), dysfonction multiorganique (troubles neurologiques, insuffisance cardiaque, rénale et hépatique).

La réaction inflammatoire comprend deux phases distinctes liées à des déclencheurs différents [336,375].

  • Phase précoce ; elle est mise en route par le contact du sang avec une surface non-endothélialisée comme la CEC (voie de contact), et comprend deux composantes intimement imbriquées :
    • La voie humorale, qui comprend 3 éléments, la coagulation, le complément et les cytokines ;
    • La voie cellulaire, constituée par les globules blancs et l’endothélium.
  • Phase tardive : elle est liée aux lésions d’ischémie et de reperfusion, et à la libération d’endotoxines, essentiellement par le tube digestif.

 

Voie humorale

Le complément est le plus ancien moyen de défense de l’organisme, puisqu’on le retrouve déjà chez les oursins. Il consiste en un ensemble de 35 molécules qui assistent la réaction antigène-anticorps ou la défense anti-bactérienne, et qui convergent vers des protéines particulièrement redoutables puisqu’elles sont capables de perforer les membranes cellulaires (MAC : membrane attack complex) (Figure 7.20) [338]. Très imbriquée avec la cascade de la coagulation, la chaîne du complément comprend 3 voies distinctes (classique, alternative et de la lectine) qui convergent vers le clivage du facteur C3 en C3a (anaphylatoxine I, libération d’histamine) et C3b, lequel clive à sont tour le facteur C5 en C5a (anaphylatoxine II, activateur leucocytaire) et C5b qui est le premier composant du complexe MAC.

Le système kinine-kallikréine comprend un groupe de protéines sériques impliquées dans la régulation du tonus et de la perméabilité vasculaires. Elles circulent sous forme de kininogènes inactives, qui sont activées par les kallikréines libérées dans les tissus lésés. Cette réaction donne naissance à la bradykinine qui est vasodilatatrice (sécrétion de NO et de prostacycline). Il existe une kallikréine plasmatique qui circule sous forme de prékallikréine inactive et qui est activée par le Facteur XIIa de la coagulation (facteur Hageman ou facteur de contact). Comme la bradykinine formée est elle-même un activateur du Facteur XII, il se forme ici un système auto-amplificateur du lien avec la cascade de la coagulation.

Les cytokines sont des polypeptides qui assurent la communication entre cellules et déclenchent des activités spécifiques selon leurs cibles [336].

  • TNF-alpha (Tumor necrosis factor) ; sécrété par les monocytes, les mastocytes et les lymphocytes-T en réponse aux endotoxines bactériennes, il active la chaîne inflammatoire. A haute concentration, il provoque une symptomatologie de choc septique avec des effets cardiodépresseur, vasodilatateur, thrombogène et perméabilisant capillaire.
  • Interleukines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8) ; sécrétées par les leucocytes, elles activent la production de protéine C-réactive, de fibrinogène et de catécholamines ; elle provoquent une hyperglycémie, une leucocytose et de la fièvre.
  • Interleukines anti-inflammatoires (IL-10) ; elles assurent un feed-back négatif qui empêche l’emballement de ces réactions en chaîne.

La cascade de la coagulation (voir Figure 7.19) est intimement connectée à la réaction inflammatoire. La thrombine, par exemple, en potentialise plusieurs effets : activation des polymorphonucléaires et des plaquettes, sécrétion l’IL-6 et d’IL-8, activation de C3. De leur côté, les plaquettes stimulent l’adhésion des leucocytes à la paroi vasculaire.

 

Voie cellulaire

Les neutrophiles polymorphonucléaires chargés de phagocyter les pathogènes contiennent des granules pouvant libérer des enzymes protéolytiques, des radicaux oxygénés et des médiateurs inflammatoires. Lorsque survient une lésion vasculaire, ils roulent d’abord à la surface de l’endothélium par l’accrochage de molécules appelées sélectines, puis ils adhèrent à l’endothélium lésé par l’ancrage de molécules appelées intégrines (molécules d’adhésion). En troisième lieu, ils migrent dans l’espace interstitiel par chimiotactisme pour y libérer leurs substances bactéricides [325].

Les basophiles, activés par la voie du complément, sécrètent essentiellement de l’histamine, qui augmente la perméabilité capillaire et facilite le passage des éléments figurés ; elle provoque aussi une vasodilatation et une bronchoconstriction. Les mastocytes ressemblent aux basophiles mais sont cantonnés dans l’espace périvasculaire des organes et ne circulent pas ; lorsqu’ils sont stimulés par le complément ou la thrombine, ils sécrètent différents médiateurs inflammatoires dont de nombreuses interleukines. Les monocytes, enfin, sont des macrophages qui libèrent une série de facteurs inflammatoires (interleukines, TNF-alpha) et phagocytent les éléments étrangers [336].

Les cellules endothéliales sont les régulatrices naturelles de la coagulation et de l’inflammation. Elles répondent à la présence de thrombine, de facteur C5a, de cytokines et d’interleukines par la sécrétion de sélectines et d’intégrines qui immobilisant les macrophages. Elles gèrent le tonus vasculaires par la libération de substances vasodilatatrices comme le NO, l’histamine et la bradykinine ou de substances vasoconstrictrices comme l’endothéline-1 ou la noradrénaline ; par ailleurs, le NO inhibe la fonction plaquettaire.

 

Phase tardive

La phase tardive comprend deux composantes.

  • Les lésions d’ischémie et de reperfusion. Après avoir été privée d’O2 pendant l’ischémie, la cellule en reçoit en masse au moment de la reperfusion, ce qui déclenche une cascade d’évènements pathologiques plus graves que ne l’étaient les dégâts de l’ischémie, notamment par la formation massive de peroxydes (radicaux libres, ROS reactive oxygen species) qui contiennent un nombre impair d’électrons sur leur orbite externe: peroxide (O2•-), H2O2, hydroxyl (OH) (voir Chapitre 24 Mécanismes). Les peroxydes libérés lors d’activation leucocytaire ou lors de reperfusion après ischémie déclenchent une réaction inflammatoire majeure. Normalement réduits par des antioxydants naturels (superoxide dismutase, catalase, glutathion, vitamine E), ils débordent dans le liquide extracellulaire lorsqu’ils sont produits en masse et attaquent les phospholipides des membranes, le DNA et les protéines [108,120].
  • Les endotoxines stimulent massivement la production de complément, de TNF-alpha et d’interleukines. La libération d’endotoxines par les bactéries Gram-négatives qui hantent le tube digestif est liée à la baisse de débit splanchnique en CEC et en hypothermie; le flux dans la muqueuse gastrique, par exemple, est diminué jusqu’à 60% par le bas débit et par la vasoconstriction [270].

 

Cas particulier : la CEC

La CEC est le cas le plus emblématique de la stimulation par la voie de contact (Figure 7.21). En présence de surfaces chargées négativement comme le verre, les métaux ou les plastiques, le Facteur XII se clive en F XIIa (activé). Celui-ci transforme la prékallikréine en kallikréine, les kininogènes en bradykinine et le facteur XI en F XIa ; ce dernier processus aboutit à la formation de thrombine par la voie intrinsèque de la coagulation. Le F XIIa favorise aussi la transformation de plasminogène en plasmine, provoquant la fibrinolyse. Le contact active directement le complément par la voie alternative, et indirectement par le F XIIa (voie classique). D’autres phénomènes de la CEC concourent au déclenchement du complément, comme le relargage d’endotoxines et la formation de complexes héparine-protamine. La voie cellulaire est également stimulée par le contact, soit par l’intermédiaire du facteur XIIa et de la kallikréine, soit directement par l’activation des neutrophiles. Mais le circuit extracoroprel ne possède pas d’endothélium pour limiter ces différentes réactions, qui peuvent donc prendre une ampleur excessive et se distribuer dans tout l’organisme.

La durée de CEC, la profondeur de l’hypothermie et le degré d’hémodilution ont tous été évoqués comme facteurs aggravants, mais ils ne paraissent avoir qu’un rôle secondaire dans la genèse du SIRS [149]. Les lésions mécaniques de la pompe, de l’oxygénateur et des filtres, le contact du sang avec les surfaces étrangères (circuits) et avec l’air (aspirations, réservoir veineux), sont les éléments déclencheurs principaux. Plus de 50% des neutrophiles sont séquestrés dans les poumons durant le réchauffement; leur dégranulation contribue aux dommages cellulaires pulmonaires. Le SIRS se déclenche dans les premières minutes de la CEC et s’éteint vers le 4ème – 5ème jour postopératoire ; il est suivi d’une période de relative immunodépression [294]. Le pic des marqueurs inflammatoires survient vers la 5ème heure après la CEC [108].

Au cours d’une CEC, la stimulation inflammatoire conduit donc à un état instable caractérisé par une série de phénomènes (Figure 7.22).

  • Elévation de tous les marqueurs inflammatoires (TNF-alpha, interleukines, cytokines, protéine C-réactive) ;
  • Activation du complément et des leucocytes ;
  • Production de thrombine et stimulation de la cascade de la coagulation ;
  • Production de plasmine et stimulation de la fibrinolyse (élévation des D-dimères) ;
  • Activation et consommation des plaquettes ;
  • Relargage d’endotoxines et de TNF-alpha ;
  • Relargage de radicaux libres et d’oxydants ;
  • Libération de bradykinine, d’histamine et d’anaphylatoxines : augmentation de la perméabilité capillaire, vasodilatation systémique, vasoconstriction pulmonaire ;
  • Altérations de la fonction cardiaque, pulmonaire, rénale et cérébrale ; l’incidence de fibrillation auriculaire est proportionnelle à l’élévation des marqueurs inflammatoires [119].

La question de déterminer la part de la CEC par rapport à celle de la chirurgie cardiaque elle-même dans la genèse du SIRS peut être approchée par l’observation de la chirurgie à coeur battant. Cette dernière est associée à une réduction, mais pas à une disparition, des taux postopératoires de marqueurs de la réaction inflammatoire comme le C3a, le C5a, le TNF-alpha ou l’interleukine-6 et -8 [88,102,129]. Toutefois, la signification de ces variations est incertaine, puisque l’IL-8 et le C3a sont liés au traumatisme tissulaire direct et que l’IL-10 a des propriétés anti-inflammatoires [234]. Les effets de la CEC dépendent largement de l’équilibre entre la libération des médiateurs pro-inflammatoires et celle des médiateurs anti-inflammatoires [197]. Certaines populations affichent une réaction pro-inflammatoire dominante, telles les personnes âgées ou celles qui souffrent de dysfonction ventriculaire gauche [324]. Elles pourraient bénéficier particulièrement de la chirurgie à coeur battant. Dans les groupes à risque faible, les taux de complications liés au SIRS sont identiques entre les opérations avec ou sans CEC [260,283]. Le circuit de CEC est donc un facteur déclenchant majeur, mais il n’est pas le seul responsable de la réaction inflammatoire [361].

 

Améliorations techniques

  • A part les interventions à cœur battant, il existe divers moyens techniques de réduire le syndrome inflammatoire déclenché par la CEC et la chirurgie, mais aucun ne permet de le supprimer. La portée clinique de ces améliorations reste en général modeste [218,376].

    Restriction des aspirations ; le sang récupéré contient de l’air, des débris celulaires et des activateurs de la coagulation (TNF, thrombine, plasmine) ou de l’inflammation (interleukines, C3a, C5a). Les aspirations sont la source principale d’embolie, d’hémolyse, de thrombopénie, de coagulopathie et de stimulation du SIRS [335]. Les perturbations du système coagulatoire sont nettement diminuées lorsqu’on ne recycle pas le sang aspiré ou lorsqu’on le filtre dans un système CellSaver, mais ces manoeuvres éliminent malheureusement les plaquettes, les protéines et les facteurs de coagulation [374].
  • Restriction de la taille des circuits ; la miniaturisation des circuits et la suppression du réservoir de cardiotomie minimisent le contact du sang avec des surfaces étrangères et suppriment le contact avec l’air, ce qui freine la libération des activateurs de la coagulation et des déclencheurs inflammatoires [37,389].
  • Biocompatibilité des circuits ; les circuits préhéparinés et les circuits imprégnés de polymères comme le poly-2-méthoxy-éthyl-acrylate freinent la cascade du complément et l’activation leucocytaire, réduisent l’adhésivité plaquettaire et l’adsorption des facteurs de coagulation [139]. Même s’ils atténuent les complications pulmonaires, rénales et neurologiques, leur impact clinique est peu important [222,345].
  • Hémofiltration ; elle réduit l’excédent liquidien propre à la CEC et évacue les déclencheurs inflammatoires hydrosolubles. Elle réduit l’œdème interstitiel postopératoire, les besoins transfusionnels, le syndrome inflammatoire systémique et l’insuffisance multi-organique [45,77,214,318].
  • Filtres leucocytaires ; la réduction du taux de leucocytes est bénéfique surtout pour les échanges gazeux, puisque les poumons sont le principal lieu de séquestration leucocytaire pendant la CEC. Malheureusement, ces filtres ne préviennent pas l’insuffisance respiratoire postopératoire [18].
  • Normothermie ; le maintien de la température ≥ 34°C évite les altérations de la coagulation et la flambée inflammatoire déclenchées par le réchauffement, mais la température idéale pour la CEC n’a pas encore pu être définie [266,323].

Ces améliorations ont probablement un impact sur les complications postopératoires dans les cas à haut risque ou les interventions complexes, mais ont peu d’influence pour les interventions standards chez des patients à risque faible. Vu l’augmentation de prix qu’elles impliquent, ces nouvelles technologies ne présentent pas pour l’instant un rapport coût / bénéfice favorable à leur utilisation de routine.

 

Pharmacothérapie

Les antifibrinolytiques se fixent sur la lysine du plasminogène et bloquent l’activation de la plasmine, donc la fibrinolyse. En clinique, ils diminuent globalement les pertes sanguines de 30%. Trois substances sont utilisées à cet effet (voir Antifibrinolytiques).

  • L’aprotinine est un inhibiteur non spécifique de nombreuses protéases qui bloque directement la plasmine; elle inhibe la production de complément, de TNF et de kallikréine [197]. Elle a été retirée du marché en novembre 2007 à cause d’un excès d’insuffisance rénale, de complications cardiaques et de mortalité, bien qu’elle ait été plus efficace que les deux autres substances pour diminuer le risque hémorragique et le taux de transfusion [114,221].
  • L’acide tranexamique ne déclenche pas de réactions allergiques ni de dysfonction rénale, mais les hautes doses acccroissent le risque de convulsions postopératoires [190,226]. Bien qu’il diminue efficacement le risque hémorragique, il a peu d’effet anti-inflammatoire.
  • L’acide ε-aminocaproïque est légèrement moins efficace [190].

Les corticostéroïdes maintiennent l’intégrité des membranes cellulaires, particulièrement dans le cœur et les poumons, freinent l’adhésion leucocytaire, inhibent la voie cellulaire et réduisent la production de complément et de cytokines [184,376]. Bien qu’ils diminuent les marqueurs inflammatoires, ils ne préviennent les dysfonctions multiorganiques que chez les malades en hypocorticisme. Cinq méta-analyses ont synthétisé les résultats cliniques acquis jusqu’ici [8,68,380].

  • La réduction de l’incidence de FA est significative ;
  • Le temps de séjour aux soins intensifs et le temps de séjour hospitalier sont diminués ;
  • La réduction du taux d’hémorragie est marginale ;
  • La durée de ventilation mécanique est peu modifiée ; certaines études ont montré une atténuation des complications respiratoires, mais d’autres publications montrent une aggravation des échanges gazeux postopératoires et un retard à l’extubation ;
  • Le taux d’infection de plaie est identique, et le taux d’infections générales peu modifié ;
  • Le taux d’épisodes hyperglycémiques est augmenté 1.5 fois dans une méta-analyse et celui d’hémorragies digestives est doublé dans une autre ;
  • La mortalité n’est pas modifiée.

Bien que les protocoles des différentes études soient très variables, on peut en conclure que l’administration prophylactique de stéroïdes pourrait diminuer la morbidité postopératoire, pour autant qu’elle ne soit pas elle-même la cause d’un accroissement des infections et des hémorragies [8]. La question de savoir si une prophylaxie de routine avec des stéroïdes est à recommander devrait être résolue par deux essais contrôlés et randomisés actuellement en cours : l’étude canadienne SIRS (R. Whitlock) et l’étude hollandaise DECS (D. van Dijk). Les dosages utilisés dans ces deux essais sont 500 mg de méthylprednisolone et 1 mg/kg de dexaméthasone respectivement, administrés à l’induction de l’anesthésie.

Toute une panoplie de substances pharmacologiques est potentiellement utile pour atténuer le syndrome inflammatoire, sans qu’on puisse démontrer pour autant que son impact clinique soit significatif.

  • Inhibition du complément : le pexelizumab et le TP10, qui inhibent la chaîne du complément au niveau de C5a, atténuent la morbi-mortalité après chirurgie cardiaque dans des groupes sélectionnés de patients, sans pour l’instant faire preuve d’effets cliniques significatifs [338].
  • Antioxydants : la N-acétylcystéine pourrait améliorer les fonctions pulmonaires postopératoires [122] ; l’acide ascorbique, l’alpha-tocoférol et l’allopurinol détoxifient les radicaux libres, mais les études cliniques n’ont pas décelé de bénéfice important [127].
  • Pentoxifyline (analogue de la théophylline) : elle freine les médiateurs et la cascade du complément, et semble améliorer la ventilation postopératoire [43].
  • Divers agents ont un certain effet anti-inflammatoire : milrinone, nitroprussiate, morphine, héparine, IEC [376].


 

Réaction inflammatoire systémique

La réaction inflammatoire est un système rapide, complexe et redondant qui sert à la protection de l’organisme contre des agresseurs. Elle comprend une voie humorale (complément, cytokines, kinines), une voie cellulaire (leucocytes, endothélium) et une phase tardive (lésion d’ischémie-reperfusion, relargage d’endotoxines). Elle est très imbriquée avec la cascade de la coagulation.

Le contact direct du sang avec le circuit de CEC et avec l’air induit une réaction inflammatoire systémique (SIRS) massive déclenchée par l’activation du Facteur XII (Hageman), du complément et des leucocytes. Elle est caractérisée par :
- Elévation de tous les marqueurs inflammatoires
- Activation du complément et des leucocytes 
- Production de thrombine et stimulation de la cascade de la coagulation 
- Production de plasmine et stimulation de la fibrinolyse
- Activation et consommation des plaquettes 
- Relargage d’endotoxines, de TNF-alpha et d’interleukines
- Relargage de radicaux libres et d’oxydants 
- Libération de bradykinine, d’histamine et d’anaphylatoxines 
- Augmentation de perméabilité capillaire, baisse des RAS, augmentation des RAP
- Altérations de la fonction cardiaque, pulmonaire, rénale et cérébrale 
Les possibilités thérapeutiques sont nombreuses, mais elles n’ont d’impact clinique que dans les cas à haut risque :
- Restriction du contact avec les surfaces étrangères (minicircuits, matériaux biocompatibles)
- Restriction du contact avec l’air (limitation des aspirations, absence de réservoir veineux)
- Hémofiltration
- Antifibrinolytiques
- Corticostéroïdes
- Antioxydants, inhibiteurs du complément
- Opération sans CEC

 

 

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