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Pharmacocinétique

Tout au début de la CEC, l’hémodilution diminue brusquement la concentration des substances en solution dans le compartiment central. Ceci entraîne deux phénomènes:

  • La diminution soudaine de la concentration libre des substances, qui est responsable des effets cliniques et commande la diffusion/élimination: cela implique un risque de réveil et de décurarisation (Figure 7.27) [93,162]; les variations de concentration sont de l’ordre de 10-35% selon les substances et selon leurs volumes de distribution [63,301].
  • La diminution de 30-40% de la concentration d’albumine et d’alpha-glycoprotéine acide, qui transportent respectivement les substances acides et alcalines. L’effet clinique va dépendre de l’importance de cette liaison protéique. Le taux libre des substances fortement liées (fentanyl 84%, midazolam 94%, par exemple) augmente significativement, alors que celui des substances faiblement liées (vecuronium 30%, morphine 35%) se modifie peu [301].

Ces deux effets peuvent se compenser partiellement, n’ont pas la même cinétique et sont transitoires ; ils durent le temps nécessaire à la redistribution à partir des tissus, qui va rééquilibrer les gradients de concentration [161]. En effet, le volume de distribution (Vd) des agents d’anesthésie, qui sont des substances lipophiles, est beaucoup plus grand que le volume de la CEC, et tient lieu de réservoir. Pour les curares, qui sont des substances hydrophiles, le Vd est moins important, la liaison protéique faible, et la dilution soudaine plus importante. Ces modifications de concentration ne durent que quelques minutes et dépendent du rapport entre le volume de la CEC et le volume circulant du patient; elles sont d’autant plus importantes que ce dernier est petit [63]. Pratiquement, cela signifie que les enfants peuvent se réveiller et/ou se décurariser subitement pendant les premières minutes de CEC si la concentration de la substance n’est pas maintenue par un ajout dans le liquide d’amorçage de la CEC ou dans le malade. Les adultes peuvent se décurariser.

L’hypothermie freine la résorption digestive, sous-cutanée et intramusculaire, ralentit la distribution des substances entre les différents compartiments, inhibe leur biotransformation, et réduit leur clearance par le foie et par les reins. Par exemple, l’inhibition des rhodanases hépatiques retarde la métabolisation du nitroprussiate. L’affinité pour les récepteurs est diminuée lorsque la température baisse. Ainsi l’effet des curares est augmenté pendant une CEC hypothermique à 28°C [64,101]. La vasoconstriction induite par le froid réduit le volume de distribution des substances qui ont un faible Vd; c’est le cas pour les curares, dont le taux augmente en CEC hypothermique. De plus, l’hypothermie augmente graduellement l’eau intracellulaire et diminue le volume plasmatique [384].

La solubilité des gaz augmentant à basse température, l’hypothermie accroît la dilution des halogénés dans le sang et baisse leur pression partielle tissulaire; il faut donc en augmenter la concentration pour obtenir le même effet (augmentation de la MAC apparente). Toutefois, les besoins en agents d’anesthésie sont réduits par l’hypothermie, puisqu’il n’y a plus d’activité consciente en dessous d’une température cérébrale de 30-32°. La MAC réelle des halogénés diminue linéairement entre 37° et 20°, où elle devient nulle [13].

Les poumons servent de réservoir aux substances liposolubles basiques comme le fentanyl, le sufentanil, le propofol ou la lidocaïne; elles y restent stockées pendant la CEC puisqu’il n’y a plus de circulation pulmonaire. Elles seront relarguées au moment du déclampage et de la reventilation, ce qui cause une augmentation du taux plasmatique et un approfondissement momentané de l’anesthésie (Figure 7.28) [32,268,351]. La captation de la dopamine et de nor-adrénaline par les poumons cesse lorsque ces derniers sont exclus; les taux sériques augmentent pendant la période de clampage.

Le flux hépatique diminue en CEC à cause de l’hypothermie et de la dépulsation. Ceci a un effet significatif sur la métabolisation des substances qui ont un coefficient d’extraction hépatique important (fentanyl, vecuronium) ou moyen (alfentanil) [230]. La clearance du lactate est diminuée de 30% par la CEC [256]. D’autre part, les baisses de débit dues aux contingences chirurgicales, l’hypothermie, la vasoconstriction périphérique et la dépulsation entraînent une hypoperfusion qui mène de nombreuses cellules à l’hypoxie et à l’acidose; lors de la reperfusion et du réchauffement, les substances basiques qui se sont accumulées dans les tissus acides seront relarguées dans la circulation. L’hypotension et la dépulsation du flux artériel diminuent le débit périphérique dans les muscles et dans les organes, ce qui restreint le volume de distribution et prolonge la demi-vie. Les reins interprètent la dépulsation artérielle comme une hypotension et déclencent le système rénine-angiotensiLes composants des circuits de CEC, particulièrement les oxygénateurs, absorbent certaines substances lipophiles comme le fentanyl, l’alfentanil, le midazolam ou le propofol [163]. Toutefois, cet effet est d’une portée réduite à cause du grand volume de distribution de ces substances et de la rééquilibration entre les compartiments. L’hémofiltration, par contre, est efficace pour soustraire un grand nombre de substances au compartiment central de la circulation, puisqu’elle extrait les molécules jusqu’à 20’000 Dalton.

L’héparine en forte concentration (≥ 300 UI/kg) induit une libération de lipoprotéine-lipase et de lipase hépatique, ce qui hydrolyse les triglycérides plasmatiques en acides gras non-estérifiés (FFA: free fatty acids) qui augmentent de 15-20% [146]. Ces acides gras libres se lient aux protéines plasmatiques et déplacent les substances qui y sont fixées, ce qui en augmente la concentration libre. Ce processus a lieu en quelques minutes [301].

La réaction inflammatoire systémique et la libération d’endotoxines inhibent la fonction du cytochrome P450 et réduisent le métabolisme de nombreuses substances; cet effet est prolongé au-delà du temps de CEC. Le cytochrome P450 cérébral subit la même inhibition, ce qui se traduit par un ralentissement du métabobolisme local des médicaments à effet neuroleptique et hypnogène [292].

Toutes ces modifications ont relativement peu d’impact dans les situations habituelles, mais prennent de l’importance chez les personnes de faible poids (< 50 kg, enfants), chez les personnes âgées (masse cellulaire et taux de protéines plasmatiques diminués), et chez les malades débilités (insuffisance cardiaque chronique).

 

 

 

 

Pharmacologie en CEC (I)
A cause de l’hémodilution et des variations de température, la CEC a une influence majeure sur la pharmacocinétique des agents d’anesthésie. Ces effets sont variables selon les substances et la température ; la traduction clinique est la résultante des diverses modifications.
- ↓ brusque concentration en début de CEC (risque de réveil et de décurarisation)
- ↑ volume de distribution
- ↓ concentration par séquestration (poumons, circuits de CEC)
- ↑ concentration effective et ↑ durée d’action par: ↓ clairance, ↓ biotransformation ↓ activité des estérases, ↓ affinité pour les récepteurs

 


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