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Anticoagulation et CEC

Le contact du sang avec l’air et avec les surfaces étrangères (tuyaux, membranes, etc) oblige à une anticoagulation profonde pour éviter tout risque de thrombose du circuit (voir Aspects hématologiques). Parmi les nombreux anticoagulants en usage clinique (Tableau 7.1 et Tableau 7.2), seule l’héparine non-fractionnée (HNF) est utilisée de routine en CEC. Elle fait partie intégrante de son fonctionnement. Pour davantage de détails sur la coagulation et l’hémostase en chirurgie cardiaque, le lecteur pourra se référer au Chapitre 8 (Coagulation & hémostase).

 

L’héparine

L’héparine est un glycosaminoglycane (poids moléculaire 12’000-30’000) qui se lie à l’antithrombine III (AT III) et accélère la capacité de cette dernière à inhiber les facteurs IIa (thrombine), IXa et Xa. Sans héparine, la thrombine et le Xa sont inhibés par l’AT III avec une demi-vie d’environ 1 minute. En présence d’héparine, cette réaction est potentialisée 2’000 fois. L’AT III est également dotée de propriétés anti-inflammatoires indirectes en agissant sur la production de prostaglandines. La consommation importante d’AT III au cours de l’héparinisation peut donc activer les cellules de la lignée blanche et contribuer à la cascade inflammatoire post-CEC [286].

L’action de l’héparine sur l’AT III est double (Figure 7.18). La liaison avec le fragment de haute affinité de l’héparine induit un changement de configuration de l’AT III qui augmente sensiblement son affinité pour les facteurs de coagulation. Le fragment de faible affinité sert à rapprocher le facteur du site d’action de l’AT III [378]. Ces deux mécanismes différents expliquent les actions plus ou moins sélectives des différents dérivés de l’héparine. L’héparine non-fractionnée (HNF) a un rapport d’activité anti-Xa : anti-IIa de 1:1. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM, PM 2’000-10’000) ont un rapport anti-Xa : anti-IIa de 2-4:1 et le pentasaccharide fondaparinux inhibe sélectivement le facteur Xa.

Pour que l’AT III désactive la thrombine, les deux mécanismes, changement de conformation et rapprochement, sont aussi importants l’un que l’autre. Pour désactiver le Xa, par contre, le rapprochement ne joue pas de rôle. Les HBPM peuvent, avec leur segment de haute affinité, induire le changement de configuration nécessaire, mais leur chaîne est trop courte pour bien affronter la thrombine, ce qui explique leur action plus faible contre celle-ci. Le fondaparinux correspond à la séquence du segment de haute affinité qui est la longueur de chaîne minimale requise pour induire le changement de conformation, sans n’avoir aucune capacité de rapprochement. Donc, incapable d’inhiber le IIa, il inhibe sélectivement le facteur Xa [150]. Une fois que l’AT III s’est fixée sur le facteur, un changement de conformation diminue l’affinité pour l’héparine, qui est libérée et peut se lier à une autre molécule d’AT III.

L’HNF, les HBPM et le fondaparinux sont mal absorbés par voie orale et doivent être administrés par voie parentérale. Par voie intraveineuse, l’HNF a une action immédiate, alors que les dérivés ont un delai d’action de 20 à 60 minutes. L’effet anticoagulant de l’HNF est très variable à cause d’une forte liaison aux protéines et à l’endothélium [223]. Les HBPM et le fondaparinux sont beaucoup moins liés et montrent un profil d’action plus prévisible. A cause de la variation interindividuelle de son effet, l’HNF requiert un monitorage constant. Son activité anticoagulante est bien corrélée à l’aPTT et à l’ACT (activated clotting time). Les dérivés plus courts n’ont pas d’effet prévisible sur ce paramètre et sont donc plus difficiles à monitorer, mais leur surveillance n’est pas nécessaire parce que leur profil pharmacocinétique est plus stable.

L’HNF est résorbée et métabolisée par l’endothélium et le système réticulo-endothélial. Les métabolites sont inactifs et sont éliminés par voie rénale. La demi-vie biologique est fonction de la dose administrée : 1 heure à la dose de 100 U/kg et 2.5 heures à la dose de 400 U/kg. L’hypothermie ralentit considérablement la clairance de l’héparine. L’HNF est l’inhibiteur de thrombine le plus utilisé en CEC à cause de sa facilité d’administration, de sa réversibilité par la protamine, et de la possibilité de mesurer son activité avec des tests de coagulation comme l’ACT. Toutefois, celui-ci a une importante variabilité et n’est pas spécifique pour l’héparine [307]. Mais une des limitations majeures de l’HNF est son incapacité à inhiber la thrombine liée à la fibrine dans un thrombus. En effet, la thrombine située dans les microthrombi formés sur les surfaces de la CEC est hors d’atteinte de l’héparine. Des inhibiteurs directs de la thrombine (lépirudine, bivalirudine, argatroban) ont été développés pour mieux inhiber la thrombine intégrée dans le thrombus, mais leur application en clinique de routine est limitée par leur courte demi-vie (30-60 minutes) et par leur absence d’antagoniste. Les HBPM et le fundaparinux, qui ne peuvent pas non plus être antagonisés, n’ont pas suffisamment d’activité anti-IIa pour être utiles en CEC.

 

Héparine et CEC

L’héparine est indispensable au le bon déroulement d’une CEC. C’est la raison pour laquelle elle est injectée par voie centrale après avoir contrôlé le reflux sanguin, ou adminsistrée directement dans l’OD par le chirurgien ; l’injection est suivie d’un rinçage pour être sûr que la totalité de la dose soit injectée. L’ACT de contrôle est mesurée 3-5 minutes plus tard. La dose de charge d’héparine pour obtenir une anticoagulation adéquate pour une CEC est de 300-400 U/kg. Ensuite, les doses supplémentaires doivent être titrées selon la réponse individuelle du patient à l’héparine. Plusieurs tests peuvent être effectués pour mesurer l’activité de l’héparine. Le test le plus utilisé et l’ACT: du sang est mis dans un récipient qui contient un activateur de la voie intrinsèque (célite, kaolin, verre ou une combinaison de ces produits), puis le tube est placé dans une machine qui chauffe le sang à 37°C et qui mesure le temps de coagulation. La valeur de l’ACT normal est situé entre 80 et 120 secondes. L’ACT minimal nécessaire pour éviter des problèmes thrombotique ou hémorragique pendant une CEC est toujours discutée, mais une valeur > 400 secondes est généralement acceptée comme référence pour les circuits standards (450-500 secondes), et une valeur de ≥ 250 secondes pour les assistances avec circuits pré-héparinés. Si l’ACT est < 400 secondes, on ne commence pas la CEC sans ajouter une dose supplémentaire d’héparine (5’000 – 10’000 UI) ; on procède à un nouveau contrôle après 3 minutes [168].

Un allongement insuffisant de l’ACT après une dose habituelle d’HNF (< 450 secondes pour 450 U/kg) révèle une résistance du patient à l’héparine liée à un déficit en antithrombine. Ce manque d’AT III est souvent consécutif à un traitement préopératoire avec de l’héparine pendant plusieurs jours, mais il peut aussi être secondaire à l’hémodilution qui diminue le taux d’AT plasmatique de 30-50%. Le traitement consiste en administration d’AT III sous forme de concentré (800 – 1’000 U/kg) ou de plasma frais décongelé (2 poches) [381].

 

Alternatives à l’héparine

Chez les malades qui présentent une thombocytopénie induite par l’héparine (TIH ou HITS heparin-induced thrompenia syndrome), il est possible de procéder à une CEC sous d’autres anticoagulants (voir Chapitre 8 TIH). Toutefois, ceux-ci n’ont pas d’antagoniste, et ne sont pas renversés par la protamine. Leur élimnination dépend de leur demi-vie sérique et de l’utilisation d’un circuit d’hémofiltration.

  • Lépirudine (Refludan®) : bolus 0.25 mg/kg + 0.2 mg/kg dans le liquide d’amorçage de la CEC + bolus 5 mg pour ACT > 350 sec (imprécis) ; perfusion 0.15 mg/kg/h. Demi-vie sérique de 10 min, demi-vie d’élimination 1-1.5 heure, mais inhibition irréversible de la thrombine. La meilleure surveillance est l’ECT (temps de coagulation par l’écarine du sang total citraté).
  • Danaparoïde sodique (Orgaran®) : bolus iv 1’500-2’000 U + 5’000-10’000 U dans le liquide d’amorçage de la CEC ; ajout de 1’500 U après 2 heures. Demi-vie de 7 heures pour l’activité anti-IIa et de 25 heures pour l’activité anti-Xa. Très difficile à gérer en CEC et très hémorragipare dans le postopératoire.
  • Argatroban (Argatroban Injection®) : bolus 0.1-0.2 mg/kg iv + 0.05 mg/kg dans le liquide d’amorçage de la CEC + perfusion 5-10 mcg/kg/min (immédiate et continue) pour ACT 350-400 sec ; bolus supplémentaires si nécessaire : 2 mg. Demi-vie : 1 heure.
  • Bivalirudine (Angiox®) : inhibiteur réversible direct de la thrombine ; bolus 1 mg/kg + 50 mg dans le liquide d’amorçage de la CEC + perfusion 2.5 mg/kg/h. On vise un ACT ≥ 2.5 x ACT de base. Demi-vie : 25 min ; le plus facile à manipuler pour la CEC, mais avec un risque de thrombose dans le réservoir ou dans l’oxygénateur si le débit de la machine est interrompu, car l’élimination de la bivalirudine par protéolyse plasmatique continue dans le sang immobilisé.

 

Protamine

La protamine, extraite du sperme de saumon, est une molécule polycationique chargée positivement qui forme des complexes stables avec l’héparine, qui est chargée négativement. Un mg de protamine (100 UI) neutralise 1 mg d’héparine (100 UI). Habituellement, on administre une dose de protamine correspondant aux 80% de la dose d’héparine. Un ACT fait 5 minutes après la fin de la protamine doit être dans une limite de ± 10% par rapport à la valeur de départ. La protamine présente plusieurs effets secondaires immédiats, dont l’incidence varie de 1 à 13% des cas (moyenne 2.6%) [186,212].

  • Libération d’histamine, qui se caractérise par une vasodilatation importante avec baisse de précharge et de postcharge; elle est directement proportionnelle à la vitesse d’administration (réaction de type I). Il est très fréquemment nécessaire d’accélérer les perfusions et de donner un vasoconstricteur (néosynéphrine ou nor-adrénaline) pour contrecarrer cet effet.
  • Hypertension pulmonaire ; le complexe héparine-protamine déclenche la libération de thromboxane A2, qui est un vasoconstricteur pulmonaire ; la PAP s’élève de 25-50%.
  • Réaction antigène – anticorps (IgG et IgE) (réaction de type II); plus rare, celle-ci se rencontre chez les diabétiques traités par une insuline stabilisée avec de la protamine (protamine-Zn), chez les malades réopérés qui ont déjà reçu de la protamine, chez les patients allergiques aux poissons, et chez les hommes vasectomiés.
  • Réaction anaphylactoïde déclenchée par le complexe héparine-protamine en activant directement la voie classique du complément (C4a) sans l’intermédiaire d’une réaction antigène-anticorps (réaction de type III, qui survient dans 1.5% des cas). Le tableau clinique est celui d’une réaction anaphylactique majeure; la libération massive de thomboxane, déclenche une hypertension pulmonaire et une bronchoconstriction qui peuvent être foudroyantes.

Les patients allergiques peuvent être opérés avec des circuits héparinés et une héparinisation systémique réduite (100 UI/kg), ce qui permet d’éviter l’administration de protamine [246].

Il est recommandé d’attendre l’effet de la protamine et de procéder à un test (thromboélastogramme, ROTEM) avant d’administrer d’autres agents destinés à améliorer la coagulation sanguine comme du sang autologue hémoconcentré, des facteurs de coagulation isolés, du PFC ou des plaquettes. Le volume que le perfusioniste récupère dans les circuits après la CEC est un perfusat contenant de l’héparine ; son l’hématocrite est le même que celui de la CEC, donc inférieur à 30%.

L’administration de protamine est débutée après la décanulation veineuse de l’OD. Habituellement, on injecte la première moitié de la dose lentement (maximum 50 mg/min) par une voie veineuse périphérique, puis on enlève la canule aortique et l’on donne la deuxième moitié de la protamine. Cette manière de faire permet de diminuer l’hémorragie lors de la décanulation artérielle et d’éviter la formation de thrombus dans l’aorte. Si la canule artérielle est en position fémorale ou sous-clavière, on ne commence la protamine qu’après rétablissement complet de la circulation dans l’artère. Dès que l’administration de protamine a débuté, on arrête les aspirations de la machine de CEC pour passer aux aspirations perdues et au CellSaver™; en effet, des caillots peuvent se former dans le réservoir et l’oxygénateur, ce qui oblige à changer le circuit au cas où l’on doit repartir en pompe pour un problème aigu.


 

Anticoagulation en CEC
Le contact du sang avec des surfaces étrangères et avec l’air oblige à une anticoagulation complète au moyen d’héparine non-fractionnée (HNF). L’héparine est administrée avant la CEC par voie centrale à raison de 300-400 U/kg pour obtenir un ACT > 400 secondes. Si l’ACT est < 400 secondes, on ajoute une dose supplémentaire de 10’000 U et on procède à un nouveau contrôle. Une impossibilité d’allonger l’ACT malgré une dose adéquate d’HNF doit faire suspecter une insuffisance en antithrombine III, qu’il faut remplacer sous forme de concentré (800 – 1’000 U/kg) ou de plasma frais décongelé.
Les malades qui présentent une thombocytopénie induite par l’héparine peuvent être anticoagulés par d’autres substances, malheureusement sans antagoniste et non réversibles par la protamine:
- Lépirudine (Refludan®)
- Danaparoïde sodique (Orgaran®
- Argatroban (Argatroban Injection®
- Bivalirudine (Angiox®)
La protamine antagonise l’héparine non-fractionnée à raison d’1 mg (100 UI) pour 1 mg d’héparine (100 UI). L’administration de protamine est débutée après la décanulation de l’OD; on donne la moitié de la dose prévue avant de décanuler l’aorte et la deuxième moitié après la décanulation de celle-ci. Dès que l’administration de protamine a débuté, on arrête les aspirations de la machine de CEC.
La protamine présente plusieurs effets secondaires:
- Vasodilatation systémique et hypotension artérielle
- Vasoconstriction pulmonaire
- Réaction antigène-anticorps
- Réaction anaphylactoïde foudroyante (choc anaphylactique)

 

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