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Les antiplaquettaires

Le sujet des antiplaquettaires est traité en détail dans l’Annexe B (Les antiplaquettaires en chirurgie cardiaque et non-cardiaque). Le lecteur pourra s’y référer, en particulier pour la pharmacologie de ces agents et pour les tests d’agrégabilité plaquettaire, non mentionnés ici.

 

Pharmacologie

Selon le type de récepteur bloqué sur les thrombocytes, on distingue plusieurs classes de substances antiplaquettaires (Figure 3.15, Tableaux 3.7 et 3.8).

  • Bloqueur irréversible du récepteur de la cyclooxygénase-1 (COX-1) : aspirine.
  • Bloqueurs réversibles du récepteur de la cyclooxygénase-1 (COX-1) : AINS.
  • Bloqueurs du récepteur adénosine-diphosphate (ADP-P2Y12) : irréversibles (thiénopyridines comme le clopidogrel et le prasugrel) ou réversibles comme le ticagrelor et le cangrelor.
  • Antagonistes des récepteurs glycoprotéine (GP) IIb/IIIa : abciximab, tirofiban, eptifibatide.
  • Antiphosphodiestérase-3 : cilostazol ; anti-PDE-5 : dipyridamole.
  • En essai clinique :
    • Bloqueur réversible du récepteur de la thromboxane A2 : terutroban.
    • Bloqueurs réversibles du récepteur de la thrombine: vorapaxar, atopaxar.
    • Bloqueurs des molécules d’adhésion : DZ697b, ARC1779.

Tous les patients ne réagissent pas avec la même intensité aux antiplaquettaires : 2-15% (moyenne 6%) des patients ne répondent pas à l’aspirine, particulièrement les diabétiques et les femmes, et 6-35% (moyenne : 15%) résistent à l’effet du clopidogrel [148]. Ces résistances expliquent partiellement la prévalence de récidive d’infarctus ou de thrombose de stents chez certains malades. La vaste fourchette de l’incidence des résistances est liée à plusieurs phénomènes.

  • Type de test utilisé pour juger de l’efficacité de la substances sur l’adhésivité plaquettaire ; avec un test spécifique à la COX-1, par exemple, la prévalence de la résistance à l’aspirine est < 5% [159].
  • Génomique : les malades hétérozygotes sur certains récepteurs conservent une agrégabilité plaquettaire marquée sous des doses d’aspirine qui bloquent l’agrégation chez les homozygotes [48]. Il existe un important polymorphisme génétique dans les récepteurs GP IIb/IIIa et dans les variantes CYP2C19 du cytochrome hépatique responsable de la métabolisation du clopidogrel. Les porteurs des allèles commandant des enzymes non-fonctionnels (30% de la population en Occident) ont un risque doublé d‘accident cardiovasculaire sous clopidogrel [167,224]. D’autre part, certains tests d’agrégabilité plaquettaire tendent à démontrer que les non-répondeurs à la dose de charge (600 mg), qui représentent environ 15% des coronariens, présentent un risque 5 fois plus élevé de thrombose de stents et de mortalité à 6 mois par rapport aux patients qui répondent normalement [221,224]. Mais ces modifications génétiques n’expliquent que le 12-20% de la variabilité de réponse au clopidogrel [250].
  • Interactions médicamenteuses : plusieurs substances interfèrent avec le métabolisme du clopidogrel et diminuent la production de métabolite actif : statines, bloqueurs calciques, midazolam, cimétidine, inhibiteurs de la pompe à proton [51]. Toutefois, cet effet ne semble être significatif que pour l’atorvastatine et l’oméprazole [176].
  • Comorbidités : le diabète est accompagné d’une hyperactivité des estérases sériques qui détruisent le clopidogrel.
  • Non-compliance du patient : près d’un quart de la population ne prend pas régulièrement ses médicaments ou en modifie la posologie.

Plusieurs solutions sont possibles pour contrecarrer ces phénomènes chez les malades résistants aux antiplaquettaires classiques.

  • Augmenter les doses de clopidogrel à 150 mg/jour.
  • Ajouter du cilostazol, un anti-phosphodiestérase-3 avec une activité antiplaquettaire, sous forme de trithérapie.
  • Remplacer le clopidogrel par le prasugrel, une thiénopyridine plus puissante qui présente moins de résistance (≤ 3%), ou par le ticagelor, un antiplaquettaire réversible sensiblement plus efficace que le clopidogrel.
  • Sélectionner le meilleur traitement (stent passif, stent actif ou revascularisation chirurgicale) en fonction de l’agrégabilité plaquettaire du patient (réponse après une dose de charge) et/ou en fonction de tests génomiques ; ces différents tests permettraient de déterminer quels sont les patients résistants, à qui il faut éviter de proposer des stents actifs, très dépendants à long terme des antiplaquettaires. Toutefois, les données récentes démontrent que les tests génomiques n’ont pas d’impact sur le devenir [13].
  • Malheureusement, ni l’augmentation des doses de clopidogrel (150 mg/j) ni le passage au prasugrel ne se sont révélés efficaces pour réduire le taux d’infarctus, de thrombose de stent ou de mortalité chez les hyporépondeurs [200].

Le risque hémorragique est directement lié à l’efficacité antiplaquettaire ; à taux équivalent de métabolite actif et d’inhibition plaquettaire, les saignements sont identiques avec le clopidogrel et le prasugrel, légèrement moindres avec le ticagrelor [37]. Les patients répondeurs sont mieux protégés contre les accidents cardiaques, mais sont aussi ceux qui ont le plus d’épisodes de pertes sanguines.

 

Aspirine

L’aspirine bloque irréversiblement la cyclooxygénase-1 (COX-1), ce qui inhibe la formation de thromboxane A2 et de prostacycline PGI2. Elle est efficace à des doses de 50 à 160 mg ; les doses supérieures n’augmentent pas l’effet (sauf en cas de poids corporel élevé), mais accroissent le risque d’hémorragie spontanée. Après arrêt de l’aspirine, la fonction plaquettaire est récupérée en 5 jours. L’aspirine diminue le risque de récidive de 34% après infarctus et de 22% après ictus ; elle diminue la mortalité de 25% après syndrome coronarien aigu [6]. En prévention secondaire, l’aspirine est un traitement à vie qui ne doit plus être interrompu. En prévention primaire, l’aspirine n’est indiquée que si le risque d’accident cardiovasculaire est ≥ 5% / an.

 

Clopidogrel

Le clopidogrel (Plavix®) est la thiénopyridine d’utilisation la plus courante. C’est un précurseur inactif (demi-vie 6-8 heures) dont le 85% est détruit par les estérases circulantes et dont le 15% restant doit être oxydé par des cytochromes hépatiques en un métabolite actif (demi-vie 1-2 heures). Ce dernier bloque irréversiblement le récepteur ADP P2Y12 de manière covalente pour toute la durée de vie de la plaquette. Bien qu’irréversible, l’inhibition n’est pas totale ; la réduction de l’agrégation plaquettaire est de 40-60% [103].

L’effet du clopidogrel est dose-dépendant ; il s’installe en 3 jours lorsque la dose de charge est de 75 mg, en 8 heures lorsqu’elle est de 300 mg, et en 4 heures lorsqu’elle est de 600 mg. La dose d’entretien est de 75 mg/jour. Cinq jours après l’arrêt du clopidogrel, 57% des individus ont ≤ 20% d’inhibition plaquettaire résiduelle, et 87% ont une agrégabilité normale [200]. Le clopidogrel présente cinq inconvénients majeurs [37] :

  • Sa biodisponibilité est faible et sa biotransformation variable ;
  • Son degré d’inhibition plaquettaire n’est que de 40-60% ;
    Son effet s’installe lentement et met plus de 5 jours à disparaître ;
  • Son inhibition plaquettaire est irréversible ; il faut attendre le renouvellement des plaquettes (10%/jour) pour que son effet cesse ;
  • Son activité antiplaquettaire est sujette à une grande variabilité interindividuelle (12-35% de non-répondeurs).

Le clopidogrel peut remplacer l’aspirine en cas d’allergie ou de non-réponse. Le risque hémorragique est identique pour l’aspirine ou le clopidogrel lorsqu’ils sont administrés seuls.

 

Anti-GP IIb/IIIa

Les antagonistes des récepteurs glycoprotéine (GP) IIb/IIIa sont des agents intraveineux prescrits pour 24-48 heures après PCI à très haut risque. L’abciximab (RheoPro®) a une demi-vie sérique de 23 heures, alors que le tirofiban (Aggrastat®) et l’eptifibatide (Integrilin®) ont une demi-vie de 2 heures et 2.5 heures respectivement. L’activité des thrombocytes est récupérée 6 heures après l’administration de tirofiban, 8 heures après celle d’eptifibatide, mais seulement 72 heures après l’arrêt de la perfusion d’abciximab. L’arrivée d’antiplaquettaires plus efficaces (prasugrel, ticagrelor) et l’utilisation de bivalirudine ont considérablement réduit leur portée, et leur utilisation est cantonnée aux cas à haut risque (diabète, stents complexes), aux infarctus étendus (troponines très élevées) et aux syndromes coronariens aigus [263].

 

Prasugrel

Le prasugrel (Efient®) est une nouvelle thiénopyridine qui suit les mêmes processus pharmacologiques que le clopidogrel mais s’en distingue par une métabolisation indépendante des variantes du cytochrome CYP450, une activité plus précoce (< 1 heure après une dose de charge de 60 mg), une puissance supérieure (80% d’inhibition plaquettaire au lieu de 55%) et une plus faible incidence de non-répondeurs (3% au lieu de 25%) [264]. Après PCI, le prasugrel est deux fois plus efficace que le clopidogrel dans la prévention de la thrombose de stent (OR 0.48) (étude TRITON-TIMI 38). Après syndrome coronarien aigu, il diminue davantage le risque d’accident cardiovasculaire, particulièrement chez les diabétiques (OR 0.60) et après infarctus STEMI (OR 0.74) [178,264].

Malheureusement, il présente un risque augmenté d’hémorragies majeures par rapport au clopidogrel (OR 1.51) ; les personnes âgées (> 75 ans), les malades de petite taille (< 60 kg) et les patients souffrant d’ictus sont particulièrement exposés au risque de saignement spontané ; dans ces cas, il est conseillé de réduire la dose à 5 mg/j. Au cours d’opérations cardiaques, les pertes sanguines sont augmentées plus de quatre fois (OR 4.73) par rapport au clopidogrel [264]. D’une manière générale, le prasugrel est contre-indiqué en cas d’anamnèse d’accident vasculaire cérébral, d’âge avancé et de risque hémorragique élevé. De ce fait, il est préférable de ne pas l’utiliser si une intervention chirurgicale est envisagée dans un futur proche, notamment en cas de syndrome coronarien aigu (SCA) pouvant conduire à une revascularisation coronarienne chirurgicale. Les indications du prasugrel sont les situations où il donne de meilleurs résultats que le clopidogrel :

  • Infarctus de type STEMI (effet clinique en < 1 heure) ;
  • SCA/infarctus non-STEMI si PCI certaine (anatomie coronarienne connue, pas de chirurgie) ;
  • SCA, infarctus et PCI chez les diabétiques ;
  • Stents à haut risque ou anamnèse de thrombose de stent sous clopidogrel ;
  • Résistance au clopidogrel selon le génotypage ou les tests d’activité plaquettaire.

Compte tenu de son haut degré d’inhibition plaquettaire, il est recommandé d’arrêter le prasugrel 7 jours avant une opération chirurgicale. Cette recommandation, proposée pour des raisons de sécurité [137], est confirmée par une étude montrant que l’agrégabilité plaquettaire est récupérée à 78% au 7ème jour d’interrruption [201].

 

Ticagrelor

Le ticagrelor (Brilinta®, Brilique®), est un antagoniste direct du récepteur ADP P2Y12 dont il modifie la configuration de manière réversible. Il produit une inhibition plaquettaire plus forte, plus rapide et plus constante que celle du clopidogrel : 2 heures après la dose de charge (180 mg), l’inhibition est de 93% (31% pour le clopidogrel) ; après l’arrêt du traitement, la chute de l’effet est de 1% par heure (0.5%/heure pour le clopidogrel) [103]. Après 72 heures d’interruption, l’inhibition plaquettaire n’est plus que de 20%, soit le même niveau que 5 jours après l’arrêt du clopidogrel. En 36 heures, la récupération est suffisante pour permettre une activité plaquettaire significative, ce qui oblige à une prise très régulière du médicament (dose d’entretien : 2 x 90 mg/j). Le ticagrelor (demi-vie 7 heures) produit un métabolite actif (30-40% de l’effet) dont la demi-vie moyenne est de 10 heures (jusqu’à 12.8 heures).

Par rapport au clopidogrel, il diminue le risque de décès et d’infarctus après syndrome coronarien aigu (OR 0.84) et le taux de thrombose après stent actif ou passif (OR 0.63), mais il ne modifie pas le taux d’ictus (OR 1.08) (étude PLATO) [35,248] ; il assure une inhibition plaquettaire en dessous du seuil ischémique même chez les patients résistants au clopidogrel [104]. Le risque hémorragique spontané ou lors de pontages aorto-coronariens n’est pas augmenté (OR 0.99 et OR 0.89 respectivement). La combinaison d’une meilleure efficacité et d’un plus faible taux d’hémorragies conduit à une baisse de la mortalité cardiovasculaire (OR 0.82). Ses effets secondaires sont une dyspnée (incidence 10%), une bradyarythmie (pauses ventriculaires) et une élévation de la créatinine. Le ticagrelor est devenu l’antiplaquettaire de premier choix dans le syndrome coronarien aigu. Ses indications particulières sont définies par sa rapidité d’action et sa réversibilité :

  • Syndrome coronarien aigu, angor instable, STEMI et NSTEMI ;
  • PCI en urgence (anatomie coronarienne inconnue) ;
  • SCA présentant une probabilité de revascularisation chirurgicale.

Vu la décroissance assez rapide de son effet, le délai d’interruption préopératoire théorique du ticagrelor devrait être de 3 jours, mais cette donnée doit être tempérée par quatre éléments.

  • L’inhibition plaquettaire est quasi-totale lorsque le récepteur est occupé par le ticagrelor, c’est-à-dire pendant la durée de fixation de la substance et de son métabolite actif, ainsi que pendant la période où les molécules peuvent rediffuser sur de nouvelles plaquettes.
  • Bien que réversible, la liaison au récepteur plaquettaire est forte, et dure plus longtemps (environ 3 jours) que la durée de vie plasmatique du ticagrelor et de son métabolite ; ceci repousse le délai de sécurité au-delà de 3 jours.
  • Etant fixées de manière réversible sur le récepteur plaquettaire, les molécules de ticagrelor peuvent migrer sur les nouveaux thrombocytes mis en circulation et sur les plaquettes fraîchement transfusées. La transfusion plaquettaire perd ainsi de son efficacité.
  • Aux tests d’agrégabilité, les plaquettes ne fonctionnent normalement que 4.5 jours après l’arrêt.

Ces faits incitent donc à repousser à 5 cinq jours le délai d’interruption préopératoire du ticagrelor pour des raisons de sécurité [83,134,137,229].

 

Les antiplaquettaires
Aspirine : bloqueur irréversible de la COX-1 ; dosage : 50-160 mg/j. Traitement à vie sans interruption (prévention secondaire seulement). Taux de non-répondeurs : 6%. Sauf exceptions, pas d’interruption avant chirurgie ; si l’interruption est indispensable, stop 3-5 jours.
Clopidogrel : thiénopyridine bloquant irréversiblement le récepteur ADP (P2Y12) et réduisant l’agrégation plaquettaire de 40-60%. Métabolisme particulier :
- Faible biodisponibilité et oxydation en un métabolite actif par des cytochromes hépatiques ;
- Compétition pour ces cytochromes avec de nombreuses substances ; seuls l’atorvastatine et
l’oméprazole semblent diminuer l’efficacité clinique du efficacité clinique ;
- Demi-vie du clopidogrel 6 heures, demi-vie du métabolite 1-2 heures ;
- Taux moyen de non-répondeurs : 15%.
Administré seul, il a le même effet et le même risque hémorragique que l’aspirine ; en double thérapie (aspirine + clopidogrel), il réduit le risque cardiovasculaire de 36%, mais augmente le risque hémorragique de 2.1%/an. Dose de charge : 300-600 mg, entretien : 75 (150) mg/j. Inconvénients : biotransformation variable, inhibition plaquettaire incomplète mais irréversible, grande variabilité interindividuelle. Durée d’interruption recommandée avant chirurgie : 5 jours.
Anti GP-IIb/IIIa : bloqueurs de la liaison plaquette – fibrinogène d’utilisation très restreinte (syndrome coronarien aigu et de pose de stents à très haut risque) ;
- Abciximab : demi-vie 23 heures ;
- Eptifibatide : demi-vie 2.5 heures ;
- Tirofiban : demi-vie 2 heures.
Prasugrel : thiénopyridine 10 fois plus puissante que le clopidogrel, bloquant irréversiblement le récepteur ADP (P2Y12) et réduisant l’agrégation plaquettaire de 80%. Métabolisme particulier :
- Métabolisme hépatique stable, indépendant du phénotype ; demi-vie 3.7 heures ;
- Taux de non-répondeurs faible : 3% ;
- Durée d’interruption recommandée avant chirurgie : 7 jours.
Dose de charge : 60 mg (pic d’activité après 1 heure), entretien : 10 mg/j. Plus efficace que le clopidogrel, mais risque hémorragique plus élevé: hémorragies spontanées 1.5 fois, hémorragie en chirurgie cardiaque 4-5 fois. Indications:
- PCI dans STEMI et/ou diabète ;
- SCA / infarctus non-STEMI si PCI certaine ;
- Stents à haut risque, anamnèse de thrombose de stent, résistance au clopidogrel.
Contre-indications : malades âgés (> 75 ans) ou de petite taille (< 60 kg), anamnèse d’AVC, risque hémorragique élevé.
Ticagrelor : inhibiteur direct (pas de biotransformation) et réversible du récepteur ADP (P2Y12) ; réduction de l’agrégation plaquettaire > 90%.
- Installation et disparition rapides de l’effet : 3 jours après l’arrêt, inhibition résiduelle 20%;
- Durée d’interruption avant chirurgie : 5 jours (possibilité de 3 jours si urgence).
Dose de charge : 180 mg, entretien : 2 x 90 mg/jour. Plus efficace que le clopidogrel, risque hémorragique semblable. Indications:
- Premier choix pour SCA, PCI et stents en urgence (anatomie coronarienne inconnue) ;
- STEMI et NSTEMI ;
- Potentielle revascularisation chirurgicale.
Contre-indications : bronchospasme, BPCO, bloc AV, insuffisance rénale, patient non-compliant.

 

 

Antiplaquettaires en essai clinique

Le métabolisme capricieux du clopidogrel, les risques hémorragiques du prasugrel et la longue durée d’action des deux médicaments ont incité à rechercher de nouvelles substances antiplaquettaires (Figure 3.15) dont les caractéristiques devraient être une activité rapide, puissante, réversible et constante dans la population. Le profil pharmacologique de ces différentes molécules est détaillé dans les Tableaux 3.7 et 3.8.

Le cangrelor est un analogue de l’ATP et un inhibiteur réversible direct du récepteur P2Y12 . Il est en essai par voie intraveineuse seulement. Son action est très rapide : elle est maximale en 15 minutes après un bolus (> 95% d’inhibition plaquettaire), et sa demi-vie est de 3-6 minutes [247]. La fonction plaquettaire est récupérée en 20 minutes après l’arrêt de la perfusion. Son efficacité est superposable à celle de l’abciximab, mais le risque hémorragique est moindre [3,99]. Bien que les premières études n’aient pas prouvé que le cangrelor soit supérieur au clopidogrel dans la prévention de l’infarctus et du décès au cours de PCI, le nouvel essai CHAMPION-PHOENIX démontre une réduction de l’infarctus et de la thrombose de stent à 48 heures avec le cangrelor (HR 0.78) [20]. D’autre part, le cangrelor pourrait être une excellente solution de substitution au clopidogrel ou au prasugrel dans la période préopératoire, car il suffit d’interrompre la perfusion pendant 1 heure pour que l’agrégation plaquettaire soit normale. Dans l’étude BRIDGE, l’arrêt du clopidogrel pour 5 jours, ou du prasugrel pour 7 jours, est suivi d’une perfusion continue de cangrelor pendant 3 ou 5 jours préopératoires (0.75 mcg/kg/min) ; celle-ci est interrompue au moins 1 heure avant l’opération [4]. Par rapport au placebo, les patients sous cangrelor ont présenté une intense inhibition plaquettaire pendant la perfusion, mais une récupération totale de la fonction plaquettaire au moment de l’intervention ; leur risque hémorragique chirurgical n’est pas significativement différent de celui des témoins (HR 1.1). La perfusion est redémarrée dans les 6-12 premières heures postopératoires.

 

Antiplaquettaires et revascularisation coronarienne

Après angioplastie et pose de stent, la durée du traitement antiplaquettaire est liée à celle de la réendothélialisation du stent. Dans un stent métallique simple, ou stent passif (bare metal stent, BMS), il faut attendre 6 semaines pour que l’armature soit recouverte par une couche cellulaire. Dans un stent à élution, ou stent actif (drug-eluting stent, DES), la réendothélialisation est considérablement retardée (20% à 3 mois). Tant que le stent n’est pas entièrement recouvert, le risque de thrombose par adhésion des thrombocytes nécessite une bi-thérapie antiplaquettaire, car un stent non recouvert se comporte comme une plaque instable. Le risque de thrombose de stent est de 2-3% pendant le 1er mois, de 2% jusqu’à 6 mois et de 1% entre 6 mois et 1 an ; au-delà d’un an, le risque de thrombose tardive est de 0.4-0.6%/an [59,222]. Avec les DES de 2ème et 3ème générations, des progrès techniques (armature en chrome-cobalt, en magnésium ou en polylactate, matrice biorésorbable ou biocompatible comme la phosphorylcholine) et de nouvelles substances anti-prolifératives (zotarolimus, everolimus, biolimus) modifient les résultats, car l’endothélialisation y est plus rapide, la stimulation des plaquettes moindre et le taux de thrombose 2 à 3 fois plus faible [193]. Les anti-GP IIb/IIIa sont devenus inutiles et sont maintenant cantonnés au sauvetage pendant 48 h dans les stents à très haut risque.

Bien qu’elle soit un événement rare, la thrombose de stent est extrêmement dangereuse, car elle correspond à l’occlusion abrupte et totale d’un vaisseau dont le flux était normal et la collatéralisation faible. Elle est grevée d’un taux d’infarctus allant jusqu’à 60% et d’une mortalité de 9-45% (moyenne 25%). La resténose, au contraire, est un événement bénin dont la mortalité est < 1% [219]. La thrombose de stent est un accident d’origine multifactorielle, dont les principaux prédicteurs peuvent être classés par ordre d’importance décroissante : l’interruption du traitement antiplaquettaire, une intervention chirurgicale, la présence d’un SCA lors de la pose de stent, les problèmes techniques lors de l’implantation, l’évolution de la maladie coronarienne, les comorbidités, une inhibition plaquettaire inadéquate [54,222]. Sous antipaquettaires, un stent est l’équivalent d’une coronaropathie stable ; lorsqu’on les arrête, il se comporte comme une plaque instable.

Une double thérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel ou prasugrel ou ticagrelor) est prescrite pour les durées suivantes selon les situations (Tableau 3.9) [83,107,137,94b,227].

  • 2 semaines après angioplastie avec ballon simple ;
  • 12 semaines après angioplastie avec ballon à élution ;
  • 4-6 semaines après stents passifs (BMS), mais 12 mois en cas de syndrome coronarien aigu ;
  • 12 mois après l’implantation de stents actifs (DES) de 1ère génération ;
  • 6-12 mois après implantation de DES de 2-3ème génération ;
  • 12 mois après syndrome coronarien aigu avec ou sans revascularisation ;
  • > 12 mois dans les stents à très haut risque.

Ces recommandations s’accompagnent d’un renvoi de toute opération élective pendant 3 mois après stents passifs et pendant une année après stents actifs. Toutefois, certaines données suggèrent qu’il soit possible de procéder à des interventions électives dès 6 mois après la pose des DES de 3ème génération sans que le risque de thrombose soit augmenté [83]. L’aspirine est prescrite à vie et ne doit pas souffrir d’interruption, quel que soit le type de stent.

Pendant plusieurs années, la crainte de la thrombose de stent a poussé vers un prolongement du traitement antiplaquettaire au-delà d’un an chez 30% des patients. Cependant, l’expérience a montré que, à l’exception des cas à haut risque, un traitement au-delà d’un an ne modifiait pas la morbi-mortalité par rapport à un traitement de 6-12 mois, mais augmentait le risque hémorragique [105,239]. D’autre part, la nature de l’interruption a un impact significatif sur les complications : celles-ci sont 2 à 7 fois plus fréquentes lors d’un arrêt « sauvage » que lors d’un arrêt préopératoire (+ 41%) ou d’un arrêt programmé (- 37%) [168]. Toutefois, cesser la bithérapie après 3-6 mois, comme il est concevable dans une situation à bas risque, une coronaropathie stable et un DES de 2ème-3ème génération [75], n’est pas un scénario extrapolable à la période périopératoire, qui est une période à haut risque accompagnée d’un syndrome inflammatoire massif et d’une hyperactivité thrombocytaire puissante. La faisabilité d’un traitement de seulement 3 à 6 mois dans certaines circonstances n’est en aucun cas un argument pour interrompre une thérapie en cours afin de programmer une intervention chirurgicale dans des délais raccourcis.

 

Antiplaquettaires et maladie vasculaire cérébrale ou périphérique

Alors qu’elle est bénéfique dans la maladie coronarienne où la majeure partie des accidents sont liés à la rupture de plaques instables, l’inhibition antiplaquettaire intense ne semble pas efficace pour la protection secondaire des AVC, où l’incidence des plaques instables est moindre et où le taux d’hémorragies graves, particulièrement intracrâniennes, est dangereusement élevé. L’aspirine seule a un rôle incontesté dans la prévention secondaire de l’AVC. L’association avec le clopidogrel n’offre aucun avantage, et augmente le risque hémorragique. Par contre, la combinaison d’aspirine (75-325 mg) et de dipyridamole (400 mg) présente une diminution du risque de 20% par rapport à l’aspirine seule, sans augmentation du risque hémorragique [72]. Le prasugrel est contre-indiqué chez les malades qui ont fait un AVC car il augmente le risque d’hémorragie intracrânienne secondaire [264].

Lors d’artériopathie périphérique, le risque cardiovasculaire et le risque de ré-occlusion sont diminués de 41% par l’aspirine et de 24% par le clopidogrel [106]. L’association d’un antiplaquettaire, d’une statine et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion offre une réduction du risque cardiovasculaire cumulé de près de 80%. La chirurgie carotidienne réclame une monothérapie à vie (aspirine), alors que les stents carotidiens nécessitent en plus une bithérapie (aspirine + clopidogrel) pendant 1 mois.

 

Délais pour la chirurgie non-cardiaque

Le risque opératoire est d’autant plus élevé que le délai entre l’événement coronarien et l’opération est plus court, parce que la lésion est par nature instable tant qu’elle n’est pas complètement cicatrisée, c’est-à-dire totalement recouverte d’un endothélium normal. Après PCI et stent passif, les risques de thrombose, d’infarctus et de mortalité sont d’environ 35% lorsque l’opération a lieu pendant les 6 premières semaines ; l’incidence décroît à 5-10% dès 6 semaines et devient inférieure à 2% au-delà de 3 mois [219,220]. Après des PAC, le taux de complications ischémiques et de mortalité en cas de chirurgie non-cardiaque est de 10-30% pendant 4-6 semaines ; il est d’environ 5% entre 2 et 3 mois, et de 1% au-delà de 3 mois [30]. Après des stents actifs, les risques sont plus élevés et les délais plus longs à cause de la très lente endothélialisation: les taux d’accidents cardiaques postopératoires sont en moyenne de 15-40% pendant le premier mois, de 5-15% à 3 mois, de 5-8% à 6 mois et de 1-5% dès 12 mois [111,260]. Six semaines après des BMS ou des PAC et 6 mois après des DES, le risque devient celui d’une coronaropathie contrôlée (risque intermédiaire de 3-6%, équivalent à 2-3 facteurs de risque du Revised Cardiac Index [143]). Il faut attendre 3 mois après des BMS ou des PAC et 12 mois après des DES de 1ère génération pour que le risque atteigne son plancher [260]. Avec les DES de nouvelles générations, certaines séries montrent que le plein bénéfice est déjà atteint à 6 mois [111]. Cette chronologie impose des délais entre la revascularisation et une opération non-cardiaque subséquente [41,68,83].

  • Angioplastie sans stent 2-4 semaines (chirurgie vitale)
  • Stents passifs
    • Chirurgie vitale 6 semaines
    • Chirurgie élective 3 mois
  • Pontages aorto-coronariens
    • Chirurgie vitale 6 semaines
    • Chirurgie élective 3 mois
  • Stents actifs
    • Chirurgie vitale 3-6 mois (sous bithérapie et selon le type de stent)
    • Chirurgie élective 12 mois

 

 

Traitement antiplaquettaire
Après un événement cardiovasculaire ischémique (SCA, infarctus, PCI et pose de stent, pontages aorto-coronariens, AVC, occlusion artérielle), l’aspirine est prescrite à vie et ne doit jamais être interrompue.
La bi-thérapie (aspirine + clopidogrel ou prasugrel ou ticagrelor) est prescrite pendant :
- 2 semaines après angioplastie au ballon simple, 12 semaines si ballon à élution 
- 4-6 semaines après stents passifs (BMS) (12 mois en cas de SCA)
- 12 mois après l’implantation de stents actifs (DES) de 1ère génération 
- 6-12 mois après implantation de DES de 2-3ème génération
- 12 mois après syndrome coronarien instable (SCA) (avec ou sans revascularisation)
- > 12 mois en cas de DES à haut risque ou d’anamnèse de thrombose de stent, mais au prix
d’une augmentation du risque hémorragique à long terme
Des durées plus courtes, concevables dans des situations stables en cardiologie, ne sont pas transposables à la situation à haut risque d’une intervention chirurgicale.
Délais entre la revascularisation et une intervention chirurgicale :
- Opération vitale : 6 semaines après BMS ou PAC, 3-6 mois après DES (sous bi-thérapie et
selon le type de stent)
- Opération élective : 3 mois après BMS ou PAC, 12 mois après DES

 

 

Risques liés à l’arrêt des antiplaquettaires

Depuis des années, la crainte d’une hémorragie excessive fait interrompre tout traitement antiplaquettaire une dizaine de jours avant une intervention chirurgicale ou endoscopique. Comme ils protègent efficacement contre les thromboses de stent et les récidives d’infarctus ou d’ictus, qu’advient-il lorsqu’on supprime brusquement les antiplaquettaires ?

Une méta-analyse groupant 50’279 patients à risque de maladie coronarienne et sous prévention secondaire par de l’aspirine révèle que le taux de complications cardiaques est triplé (OR 3.14) après interruption du traitement ; ce risque est encore bien plus grand chez les porteurs de stents (OR 89.78) [25]. De plus, on a rapporté de nombreux cas de thromboses tardives de stents lors de l’arrêt de l’aspirine jusqu’à 10 ans après l’implantation. Le délai entre la thrombose de stent et l’arrêt de l’aspirine ou du clopidogrel est respectivement de 7 et 9 jours [70,217]. Lors de prévention secondaire après AVC, le risque d’accident ischémique cérébral est triplé lors de cessation de l’aspirine (OR 3.4) [165]. Toutefois, après un ictus la double thérapie n’apporte de protection supplémentaire qu’avec l’association aspirine et dipyridamole, mais non aspirine et clopidogrel; on peut donc interrompre le clopidogrel dans ce cas. Une petite étude randomisée a montré que l’aspirine périopératoire diminue le risque relatif d’accident cardiovasculaire de 80% (réduction absolue 7.2%) par rapport au placebo [191]. Récemment, une vaste étude portant sur l’effet du retrait préopératoire de l’aspirine (10’010 patients randomisés entre aspirine continue ou interruption) a mis en évidence un taux d’infarctus et de décès identique (7.0% vs 7.1%, HR 0.99) dans les 2 groupes et un risque hémorragique un peu augmenté dans le groupe maintenu sous aspirine (HR 1.23) [60]. Ce résultat semble plaider en faveur d’un arrêt de l’aspirine avant la chirurgie, mais le 56% des ces patients n’était pas sous aspirine avant l’étude, qui a correspondu pour eux à une prévention primaire ; or on sait que l’impact clinique de celle-ci est quasi-nul. D’autre part, l’étude ne comprend pas de malades à haut risque ni sous bi-thérapie, puisque les patients porteurs de stents ou ayant souffert d’un SCA dans un délai d’un an ont été exclus. Ces résultats ne modifient donc pas la recommendation de maintenir l’aspirine en périopératoire chez les patients ayant souffert d’un événement cardiovasculaire.

Au cours des 6 premiers mois après un événement coronarien, l’arrêt du clopidogrel est le facteur pronostique indépendant le plus significatif pour la thrombose de stent, avec un hazard ratio (HR) de 4.6 à 57.13 ; le risque diminue par la suite (Figure 3.16) [117,220]. Si l’on arrête le traitement une dizaine de jours avant la chirurgie, on opère donc le malade au moment du plus haut risque d’accident coronarien! Les études pratiquées en cardiologie ont révélé que la mortalité à 6 et 12 mois des patients porteurs de DES est 2.3 à 10 fois plus élevée lorsque les malades ont arrêté précocément le clopidogrel [51,165]. Les stents actifs sont donc très dépendants de la bithérapie pendant au moins 6 mois. Il est concevable, probablement à partir de 6 mois, d’interrompre le clopidogrel pendant quelques jours chez les malades qui n’ont pas souffert de SCA, pourvu que l’on continue l’aspirine [70] : le risque de complications cardiaques est peu augmenté (HR 1.3) ; il l’est davantage si l’on interrompt l’aspirine (HR 1.9) ou les deux médicaments (HR 2.7) [81].

La situation est beaucoup plus dangereuse dans le contexte chirurgical, à cause de l’hypercoagulabilité et du syndrome inflammatoire postopératoires. L’arrêt des antiplaquettaires pour permettre une opération majeure dans les 3 premières semaines après PCI et stent s’est soldé par une mortalité allant de 30% à 86% [80,220]. Lors de chirurgie vasculaire majeure réalisée dans les deux premiers mois après implantation de stents actifs, l’incidence de thrombose de stent est de 31% chez les malades qui ont stoppés les antiplaquettaires, mais de 0% chez ceux qui les ont continué ; dans cette série, tous les malades qui ont souffert d’une thrombose de stent postopératoire sont décédés [216]. Lorsque le traitement antiplaquettaire est suspendu, la mortalité est directement liée au délai entre la revascularisation et la chirurgie non-cardiaque (Figure 3.17A) [216,220]. Le profil du taux d’infarctus et de thrombose de stent postopératoires est différent selon le type de stents. Alors qu’il baisse rapidement dans les 3 premiers mois pour les stents passifs et n’est plus que 2.8% à 6 mois, il reste beaucoup plus constant (environ 6%) pendant toute la première année pour les stents actifs (Figure 3.17B) [185,203]. La mortalité de la thrombose de stent reste très élevée dans les deux cas (50-65%).

Avec une mortalité moyenne de 25% et un taux d’infarctus jusqu’à 60%, la thrombose de stent sur arrêt des antiplaquettaires est donc un évènement extrêmement dangereux. Dans une situation chirurgicale, le risque est aggravé par la phase d’hypercoagulabilité postopératoire, et par le taux de complication cardiaque propre à l’intervention. Il apparaît donc clairement que seules des situations exceptionnelles peuvent justifier l’interruption des antiplaquettaires ; sans eux, la situation passe d’un état correspondant à une coronaropathie stable à un état de coronaropathie instable [40,41,68].

 

Interruption des agents antiplaquettaires
L’arrêt des antiplaquettaires est un facteur indépendant majeur de risque cardiovasculaire et le principal déclencheur de la thrombose de stent, tout particulièrement pendant les 6 premiers mois après implantation. La mortalité de la thrombose de stent est en moyenne 25%. Le délai moyen entre l’interruption des antiplaquettaires et l’accident thrombotique est de 7-9 jours. Le risque est d’autant plus élevé qu’on est proche de l’événement coronarien ; il est maximal pendant les 6 premières semaines. Entre 6 et 12 semaines après BMS ou PAC, et entre 6 et 12 mois après DES, le risque est intermédiaire. Il correspond à celui d’une coronaropathie stable > 3 mois après BMS ou PAC et > 12 mois après DES (probablement > 6 mois avec les DES de nouvelles générations).
A cause de la réaction inflammatoire systémique, de l’activation plaquettaire et de l’inhibition de la fibrinolyse liées au stress opératoire, la situation est encore plus grave en périopératoire. La mortalité de la thrombose de stent y est en moyenne de 40%. L’incidence d’accidents cardiovasculaires est maximale pendant les 6-8 semaines qui suivent le SCA et/ou la pose de stent. Pour les DES, le risque reste élevé pendant 12 mois.

Seules des situations exceptionnelles peuvent justifier l’interruption des antiplaquettaires. Si le clopidogrel, le prasugrel ou le ticagrelor sont arrêtés, l’aspirine doit être maintenue.

 

 

Risque hémorragique

L’arrêt des antiplaquettaires en préopératoire est en général motivé par la crainte de saignements chirurgicaux excessifs. Mais le risque hémorragique est-il suffisamment important pour justifier une telle prise de risque ? Malheureusement, on ne dispose que de peu d’études contrôlées ou randomisées sur le risque hémorragique chirurgical lié aux antiplaquettaires, mais la somme d’études observationnelles et prospectives est suffisamment vaste pour avoir une idée cohérente de ce problème. D’autre part, les données actuelles ne concernent que l’aspirine et le clopidogrel. La seule expérience dont on dispose avec le prasugrel ou le ticagrelor est la série de patients revascularisés chirurgicalement en CEC dans les études TRITON [264] et PLATO [248].

Chez les patients sous aspirine seule, le risque hémorragique moyen en chirurgie générale est augmenté par un facteur de 2.5% à 20%, mais ceci ne conduit à aucune augmentation des complications liées au saignement [33,191]. Ni la morbidité ni la mortalité chirurgicales ne sont modifiées par l’aspirine en chirurgie dentaire, en ophtalmologie, en chirurgie viscérale, thoracique et vasculaire, lors d’endoscopies ou lors de biopsies. En orthopédie, quelques études indiquent une augmentation de 20% du taux de transfusion, mais elles sont en minorité. Après amygdalectomie, le taux de reprise chirurgicale pour hémorragie secondaire est plus élevé chez les malades opérés sous aspirine. Lors de prostatectomie transuréthrale, le risque transfusionnel est doublé, mais la nouvelle technique de vaporisation sélective avec le laser potassium-titanyl-phosphate (KTP) élimine ce risque [68]. En neurochirurgie, enfin, l’aspirine est un facteur additionnel dans le risque d’hématome intracrânien, dont certains ont contribué au décès du patient. Le risque hémorragique sous clopidogrel seul est équivalent à celui sous aspirine [33].

Sous double thérapie antiplaquettaire (aspirine + clopidogrel/prasugrel/ticagrelor), par contre, le risque hémorragique s’élève de 20-60%. En chirurgie viscérale, thoracique et vasculaire, en dentisterie et en ophthalmologie, on voit une aggravation des pertes sanguines, mais pas de différence de morbidité ni de mortalité directement associées à l’hémorragie ; en orthopédie, les pertes sanguines sont élevées mais ni les complications ni la mortalité [189]. Lors de TURP, l’incidence de saignement passe de 10% à 85% [235]. La comparaison du taux de transfusion avec ou sans double thérapie antiplaquettaire ne montre que rarement une différence statistiquement significative [203,216]. Sous bithérapie, le nombre de poches administrées s’accroît lorsque des transfusions sont requises par une chirurgie invasive, mais les opérations à faibles pertes de sang ne saignent pas au point de justifier une transfusion [1]. Toutefois, on a décrit des hémorragies intracérébrales fatales après interventions neurochirurgicales. La double thérapie antiplaquettaire induit en général un saignement diffus dont l’hémostase chirurgicale directe est difficile; le risque hémorragique est aussi postopératoire. La combinaison aspirine et prasugrel augmente de 30% le risque hémorragique et transfusionnel par rapport à l’association aspirine et clopidogrel [264]. On voit donc que, même si les pertes sanguines et les transfusions sont augmentées sous bithérapie, le pronostic chirurgical et la mortalité opératoire n’en sont pas modifiés, à l’exception de la chirurgie en espace clos (crâne, rachis, chambre postérieure de l’oeil) ou des interventions accompagnées de pertes sanguines massives et d’hémostase difficile. Par contre, les études qui ont un comparatif avec des malades ayant arrêté des antiplaquettaires montrent que ces derniers souffrent d’un taux d’infarctus et d’ictus postopératoires nettement plus élevé [1,235,243].

 

Risque hémorragique peropératoire sur antiplaquettaires
L’aspirine augmente de 3-20% le risque hémorragique peropératoire.
La combinaison aspirine + clopidogrel augmente de 20-50% le risque hémorragique, mais n’augmente pas la mortalité ni la morbidité opératoires, sauf en cas de :
- Chirurgie en espace clos (crâne, canal rachidien, chambre postérieure de l’œil)
- Chirurgie très hémorragique avec hémostase difficile
Le prasugrel augmente de 2-4 fois le risque hémorragique, alors que le ticagrelor ne semble pas le modifier ; toutefois, on ne dispose pas de données sur ces deux substances en chirurgie non-cardiaque.

 

 

Balance des risques

Les antiplaquettaires ne sont pas tout-puissants et n’offrent qu’une protection relative, puisque environ 10% des patients manifestent des complications cardio- et cérébro-vasculaires alors qu’ils sont sous antiplaquettaires, comme le démontrent les grands essais cliniques destinés à prouver l’efficacité de ces médicaments, qui abaissent le risque cardiaque de 20% en moyenne dans les études de cardiologie (réduction absolue : 1-3%) [82]. Par contre, ces substances accroissent le risque hémorragique spontané : + 1.2% pour l’aspirine, + 2.1% pour la combinaison aspirine - clopidogrel, et + 2.4% pour la combinaison aspirine - prasugrel (en augmentation absolue).

En situation chirurgicale, arrêter les antiplaquettaires augmente le risque d’un accident ischémique, mais les conserver augmente celui d’une hémorragie. Ce dilemme est fréquent, puisque 5-22% des malades bénéficiant d’une revascularisation subissent une intervention non-cardiaque dans les 12 mois qui suivent [111,244]. Pendant des années, on a opté habituellement pour la première solution. Mais les données actuelles font clairement pencher la balance en faveur de la seconde. En effet, si l’on compare les risques, on met dans un des plateaux de la balance les effets du maintien des antiplaquettaires:

  • Augmentation du risque hémorragique de 20% (aspirine) à 50% (aspirine + clopidogrel) sans modification de la morbidité ni de la mortalité chirurgicales, à l’exception des situations à risque hémorragique excessif (chirurgie en espace clos, opération avec pertes sanguines massives et hémostase difficile) ;
  • Augmentation inconstante du taux de transfusion ; mais le taux de complications liées à la transfusion n’est que de 0.4-1.3% à court terme [171]  et 16% à long terme [234] ;
  • L’incidence des accidents ischémiques, variable selon l’importance de l’acte opératoire, est similaire à celle des malades coronariens stabilisés : taux d’infarctus 2-6%, mortalité 1-5% [39].

Dans l’autre plateau de la balance, on voit les effets de l’arrêt des antiplaquettaires:

  • Effet rebond avec hyperadhésivité plaquettaire ; la réaction inflammatoire post-chirurgicale et le syndrome de stress augmentent la réactivité des thrombocytes et abaissent la fibrinolyse. De plus, certaines pathologies (diabète, carcinomes) sont accompagnés d’une hypercoagulabilité.
  • Lorsque le patient a souffert d’un SCA, le taux d’infarctus est de 1-2% par jour pendant la durée de l’interruption des antiplaquettaires [138].
  • En peropératoire, le taux de SCA et d’AVC est augmenté 3 à 9 fois [1,235].
  • Pendant la phase de ré-endothélialisation des stents coronariens, l’incidence moyenne d’infarctus postopératoire est de 35% [203,220].
  • La mortalité moyenne de la thrombose de stent périopératoire s’élève jusqu’à 25-50% ; cela correspond à une augmentation de 10 fois de la mortalité cardiaque postopératoire [231]. La reperméabilisation d’un axe coronarien en urgence dans le postopératoire est plus difficile et plus dangereuse que la transfusion de quelques poches de sang en peropératoire.

La morbi-mortalité de la transfusion, à court terme (0.4-1.3%) comme à long terme (16%), est nettement inférieure à celle d’un arrêt précoce des antiplaquettaires, dont le taux d’infarctus et la mortalité sont en moyenne de 35% chacun [171,234]. Il paraît donc évident que les risques de l’arrêt des antiplaquettaires sont en général largement supérieurs à ceux de leur maintien. Les exceptions à cette règle sont les situations qui présentent un risque hémorragique excessif [40,41,68] :

  • Hémorragie dans une cavité fermée (chambre postérieure de l’œil, canal rachidien, crâne) ;
  • Intervention chirurgicale majeure acompagnée d’hémorragie massive et d’hémostase difficile.

Bien que l’anesthésiste doive traiter chaque cas sur une base individuelle en accord avec le chirurgien et le cardiologue, il est évident qu’il faut abandonner la routine qui consiste à arrêter toute médication antiplaquettaire 7 à 10 jours avant la chirurgie [40,41,68]. L’interruption, si elle a lieu d’être, doit être sélective en fonction de la situation clinique et durer le temps minimum nécessaire :

  • Aspirine: en principe pas d’interruption ; si exception: stop 3-5 jours ;
  • Clopidogrel: stop 5 jours ;
  • Ticagrelor: stop 5 jours; si urgence, stop 3 jours ;
  • Prasugrel: stop 7 jours.

 

Antiplaquettaires en périopératoire (I)
D’une manière générale, le risque hémorragique sous antiplaquettaire est nettement moins important que le risque ischémique lié à leur interruption. Font exception :
- Chirurgie en espace clos (crâne, canal rachidien, chambre postérieure de l’œil)
- Chirurgie très hémorragique avec hémostase difficile
Durée de l’interruption des antiplaquettaires (si nécessaire) :
- Aspirine 3-5 jours
- Clopidogrel 5 jours
- Ticagrelor 5 jours
- Prasugrel 7 jours

 

 

Recommandations

En se basant sur le principe de précaution et sur les données les plus récentes, il est possible de proposer un algorithme décisionnel pour les situations cliniques les plus fréquentes (Figure 3.18) [40,41,68,81,83,137,261]. Malgré un large consensus, ces recommandations manquent de fondements objectifs solides (Classe IIa – IIb) et de fort degré d’évidence (évidence B ou C). Il en découle néanmoins l’attitude pratique suivante (Figure 3.19).

  • Patient sous aspirine en prévention primaire simple :
    • Stop aspirine 5 j avant l’intervention, si nécessaire ;
  • Patient sous aspirine (ou clopidogrel seul) en prévention primaire à haut risque (diabète I, risque d’accident cardiovasculaire > 7.5%/an) ou en prévention secondaire après accident vasculaire cérébral (AVC), infarctus du myocarde (IdM), stent coronarien, artériopathie des membres inférieurs, pontage aorto-coronarien (PAC), syndrome coronarien aigu (SCA) :
    • Poursuivre sans interruption le traitement d’aspirine (ou de clopidogrel) ;
    • Patients sous aspirine et dipyridamole après AVC : poursuivre les deux médicaments ;
      Seule exception : cas à haut risque de neurochirurgie intracrânienne (stéréotaxie).
  • Patient sous aspirine + clopidogrel/prasugrel/ticagrelor, mais risque cardio- et cérébro-vasculaire bas (> 3 mois après AVC, angioplastie coronaire, stent passif ou PAC, > 6 mois après IdM sans complications, > 12 mois après SCA ou stent actif) :
    • Poursuivre le traitement d’aspirine ;
    • Stop avant l’intervention : clopidogrel ou ticagrelor 5 jours, prasugrel 7 jours ;
    • Reprendre la bi-thérapie dans les 24 heures, si possible avec une dose de charge* pour le clopidogrel et l’aspirine : Aspegic™ 250 mg + 150 mg/j ; clopidogrel 300 mg + 75 mg/j ; prasugrel* 10 mg/j ; ticagrelor* 90 mg 2x/j.
  • Patient sous aspirine + clopidogrel/prasugrel/ticagrelor, avec risque cardio- et cérébro-vasculaire élevé (< 6 semaines après AVC, angioplastie simple, stent passif ou PAC, < 3 mois après IdM, < 12 mois après SCA ou stent actif, ou davantage si stent à très haut risque).
    Chirurgie élective :
    • Renvoi à 1 mois après angioplastie simple ;
    • Renvoi à 3 mois après AVC, angioplastie au ballon à élution, stent passif ou PAC ;
    • Renvoi à 6 mois après IdM ;
    • Renvoi à 12 mois après SCA, stent actif ou IdM avec complications;
    • Après ces délais : maintenir/doubler aspirine ; si clopidogrel/prasugrel/ticagrelor encore prescrits, discuter avec le cardiologue pour l’arrêt ou le maintien avant l’intervention.

Chirurgie urgente ou vitale :

  • Retarder l’opération autant que possible : > 2 semaines après angioplastie simple, > 6 semaines après BMS ou PAC, > 3-6 mois après DES (selon le type de stent) ;
  • Maintenir aspirine et clopidogrel/prasugrel/ticagrelor ;
  • Substitution du clopidogrel/prasugrel/ticagrelor  par tirofiban ou eptifibatide en cas d’intervention à risque hémorragique très élevé ou de coagulopathie ;
  • Après AVC/AIT, maintien de l’aspirine/dipyridamole, mais arrêt du clopidogrel (sauf < 1 mois après stents carotidiens) ;
  • L’héparine est inefficace comme substitution des antiplaquettaires.

* : la dose de charge est rarement praticable pour le clopidogrel à cause du risque hémorragique ; son indication devrait se fonder sur un test de réactivité plaquettaire. Elle est déconseillée pour le prasugrel et le ticagrelor.

Lorsqu’elle est en cours, la bithérapie doit être maintenue dans les opérations mineures car le risque hémorragique y est faible, et dans les opérations majeures parce que le stress chirurgical et le risque d’activation plaquettaire sont élevés. La chirurgie mineure, comme la chirurgie de paroi, la dentisterie, l’ORL ou l’ohpthalmologie, s’accomnpagne de peu de réaction inflammatoire et fait courir moins de risque cardiovasculaire que la chirurgie viscérale, vasculaire ou orthopédique. L’aspirine n’est jamais interrompue, sauf dans certaines interventions neurochirurgicales intracrâniennes. Quel que soit le risque propre des stents en fonction du délai, le pronostic est très fortement dépendant du risque cardiovasculaire du patient (anamnèse de SCA, infarctus, FE basse, AVC, etc) et de la gravité de l’intervention chirurgicale [111].

Après un événement coronarien, toute chirurgie élective doit être renvoyée jusqu’à une période où le risque cardiovasculaire est le plus bas (1-5%), soit 3 mois après des BMS ou des PAC, 6 mois après un infarctus sans complication, et 12 mois après des DES ou un SCA [260]. Beaucoup de pathologies ne peuvent pas souffrir de tels délais : tumeurs malignes, fractures invalidantes, anévrysmes menaçants, etc. Mais les opérer plus tôt ne signifie pas les opérer trop tôt. L’idéal est d’attendre que soit passée la phase à haut risque (taux d’accident cardiovasculaire ≥ 35%), et de procéder à l’intervention lorsque le malade est entré dans la phase à risque intermédiaire (taux d’accident CV 3-6% [143]), c’est-à-dire 6 semaines après des BMS ou des PAC, 6 mois après des DES ou un SCA [30,219,220], et probablement 3 mois après des DES de nouvelle génération [111] (voir Figure 3.12B). Les chiffres donnés pour ces délais ont forcément une part d’arbitraire. Il est capital de les relativiser en fonction d’autres déterminants qui aggravent le risque cardiovasculaire : présence d’un SCA au moment de la revascularisation, degré d’instabilité de la coronaropathie, masse du myocarde à risque, type de stent (haut risque ou bas risque), critères anatomiques, comorbidités (diabète, cancer), risque hémorragique spontané, importance de la réaction inflammatoire selon le type de chirurgie, etc. Par exemple, un acte chirurgical mineur pratiqué pendant la première année après la pose de DES n’entraîne que 0.6% de complications cardiaques, alors que ce taux oscille entre 10% et 20% lors de chirurgie majeure [31,111]. 

L’utilisation de tests d’activité thrombocytaire (Multiplate™, VerifyNow™, etc) permet de mieux cibler la thérapeutique optimale en fonction du risque opératoire et du risque thrombogène. Ces tests ont une meilleure valeur prédictive que le délai entre l’opération et la dernière prise de clopidogrel [118]. Un faible répondeur souffrira moins de l’interruption du clopidogrel qu’un malade qui y est très sensible, mais il peut bénéficier d’une augmentation momentanée du dosage pour pallier à l’hyperactivité plaquettaire périopératoire. D’autre part, la durée d’interruption peut être réduite car un faible répondeur saigne moins qu’un individu normal sous antiplaquettaire [46]. Ainsi, le délai d’attente moyen avant des PAC a pu être abaissé à 2.7 jours sans augmentation du risque hémorragique chez les patients qui ont une agrégabilité résiduelle satisfaisante [155]. Ces variations individuelles sont beaucoup moins prononcées avec le prasugrel et le ticagrelor.

 

Substitution préopératoire

Certains malades peuvent se trouver dans la combinaison malheureuse d’un risque thrombogène élevé (stents ou SCA récents, par exemple) et d’une pathologie grave nécessitant une opération très hémorragique ne souffrant pas de longs délais (néoplasie viscérale, anévrsyme en voie de rupture, fracture invalidante, par exemple). Dans ces conditions, il est nécessaire de substituer les antiplaquettaires irréversibles à longue demi-vie par des agents plus manipulables en périopératoire.

L’héparine, qui est un anti-thrombine, n’a pas d’activité antiplaquettaire. Or sur une surface étrangère ou sur une plaque instable, le thrombus démarre par une agrégation de thrombocytes. Ni l’héparine non-fractionnée ni celles de bas poids moléculaire n’offrent donc une protection adéquate en remplacement d’un antiplaquettaire. On ne dispose d’aucune étude prouvant l’efficacité de cette combinaison comme substitut à une bithérapie. La seule substitution adéquate est un agent antiplaquettaire de courte durée d’action. Le tirofiban (Aggrastat®, 0.1 mcg/kg/min) et l’eptifibatide (Intergilin®, 1-2 mcg/kg/min) sont des anti-GP-IIb/IIIa avec une demi-vie de 2-2.5 heures. Après avoir stoppé le clopidogrel 5 jours, ou le prasugrel 7 jours avant l’intervention, le tirofiban ou l’eptifibatide sont administrés en perfusion dès le 5ème ou le 3ème jour préopératoire, et sont arrêtés 6-8 heures avant l’opération [215]. Celle-ci a lieu pendant la fenêtre de récupération fonctionnelle des plaquettes, ce qui réduit le risque hémorragique. La perfusion est redémarrée dans les 12-24 heures postopératoires, et le clopidogrel ou le prasugrel prennent le relai dès que possible, en général dans les 24-48 heures. L’aspirine n’est pas interrompue.

Le cangrelor intraveineux sera une alternative très intéressante, puisque sa demi-vie est de 9 minutes et que son activité disparaît en < 1 heure. Commencée 3-5 jours auparavant, la perfusion (0.75 mcg/kg/min) n’est interrompue que 1-2 heures avant l’opération. L’étude BRIDGE a démontré que les patients sous cangrelor présentent une intense inhibition plaquettaire pendant la perfusion, mais une récupération totale de la fonction plaquettaire au moment de l’intervention [4].

 

Stratégies pour prévenir la thrombose de stent

La première stratégie est de ne pas interrompre le traitement antiplaquettaire en cours, quel qu’il soit, et de le reprendre au plus vite dans le postopératoire ; ceci implique d’accepter un risque hémorragique accru au profit d’une plus grande sécurité sur le plan cardiaque. La deuxième consiste à ne pas revasculariser le malade. En effet, les patients souffrant de coronaropathie stable (angor stade I-II), même sévère, ne bénéficient pas d’une revascularisation en terme de mortalité mais seulement par l’amélioration immédiate de l’angor [252]. En chirurgie vasculaire majeure, la mortalité et la survie des patients ne sont pas modifiées par la revascularisation par rapport à un traitement médical optimal avec un contrôle strict de la fréquence cardiaque [96,166]. En cas d’opération urgente ou semi-urgente, l’intervention est moins dangereuse sous protection médicale que dans un délai trop court (< 6-12 semaines) après revascularisation.

Mais certains patients souffrent de syndrome coronarien instable requérant une revascularisation rapide et d’une pathologie nécessitant une intervention vitale dans de brefs délais (tumeur envahissante, anévrysme en voie de rupture, fracture invalidante, etc). Dans cette situation, trois solutions sont possibles (Figure 3.20) [83,137].

  • L’opération peut être renvoyée de 6-8 semaines. Ceci permet de procéder à une PCI avec pose de stents passifs et à une bithérapie antiplaquettaire de 6 semaines, ou à des pontages aorto-coronariens (prescription d’aspirine mais non de clopidogrel) ; lorsque le délai entre la revascularisation et la chirurgie est court, les PAC offrent une meilleure protection que les stents [152]. L’opération est planifiée à > 4-6 semaines.
  • Le délai possible pour l’intervention non-cardiaque n’est que de 2-4 semaines. En cas de flux coronaire très instable, de sténose très proximale (tronc commun) ou de vaste zone de myocarde à risque, on peut envisager une angioplastie simple sans pose de stent. En effet, l’incidence de décès et d’infarctus liés à la chirurgie non-cardiaque pratiquée 2-4 semaines après angioplastie simple est la même que 3 mois plus tard [32]. Bien que de nombreux cardiologues y soient réticents à cause de l’imprévisibilité des résultats, cette attitude est une stratégie défendable pour revasculariser des patients qui doivent être opérés dans de brefs délais. La seule alternative est l’abstention de toute manoeuvre.
  • Si l’opération doit avoir lieu dans les 24-72 heures, aucune revascularisation n’est souhaitable ; une coronarographie est inutile parce que ses conclusions ne modifieront pas le choix thérapeutique. Tout au plus, une échocardiographie transthoracique pourra déterminer la fonction ventriculaire et la présence d’éventuelles valvulopathies qui influenceront sur le choix de la technique d’anesthésie. Dans de rares cas de chirurgie vasculaire, on peut envisager une intervention combinant simultanément des pontages aorto-coronariens et la chirurgie non-cardiaque [137].

Dans toutes ces circonstances, il est recommandé d’opérer les malades sous traitement périopératoire continu de β-bloqueur, aspirine, statine, clopidogrel (dose de charge 300-600 mg, puis 75 mg/j) ou ticagrelor (dose de charge 180 mg, puis 2 x 90 mg/j), éventuellement anticoagulants. Ces médicaments sont continués jusqu’à la prémédication et repris le plus tôt possible après l’intervention. Le prasugrel est déconseillé à cause de son risque hémorragique excessif au cours de la chirurgie. Les stents actifs ne sont pas une option dans ces circonstances, car l’intervention chirurgicale aurait lieu pendant la période de ré-endothélialisation, lorsque le risque de thombose est le plus élevé.

La thrombose de stent ou la rupture de plaque instable périopératoire se caractérise pas l’apparition d’un infarctus de type STEMI, le plus souvent accompagnée d’un choc cardiogène. Cette pathologie réclame un traitement agressif et rapide, à savoir une angioplastie dans les 90 minutes. C’est la raison pour laquelle les cas à haut risque doivent être pris en charge dans des institutions qui ont la capacité de procéder à une PCI à n’importe quelle heure du jour et de la nuit.

 

Antiplaquettaires en périopératoire (II)
Aspirine ou clopidogrel en prévention primaire : stop 3-5 jours
Aspirine ou clopidogrel en prévention secondaire : pas d’interruption
Aspirine + clopidogrel/ticagrelor/prasugrel, risque cardiovasculaire bas : continuer aspirine, interrompre clopidogrel/ticagrelor 5 jours, prasugrel 7 jours
Aspirine + bithérapie, risque cardiovasculaire élevé, chirurgie élective :
- Renvoi à 3 mois après AVC, BMS, PAC
- Renvoi à 6-12 mois après infarctus
- Renvoi à 12 mois après DES ou syndrome coronarien aigu (SCA)
- Continuer l’aspirine sans interruption
Aspirine + bithérapie, risque cardiovasculaire élevé, chirurgie vitale :
- Maintenir aspirine + bithérapie
- Si arrêt nécessaire clopidogrel/prasugrel, éventuelle substitution avec eptifibatide ou tirofiban
Risque clopidogrel seul = risque aspirine seule
Prasugrel : mêmes prescriptions que pour le clopidogrel, mais arrêt 7 jours préopératoires car risque hémorragique plus élevé
Ticagrelor: arrêt 5 jours préopératoires; si intervention vitale: arrêt de 3 jours possible
Les antiplaquettaires sont repris dans les 24 heures postopératoires, éventuellement avec une dose de charge de clopidogrel lorsque l’interruption est de ≥ 5 jours. Les patients à risque doivent être opérés dans une institution disposant de toutes les facilités pour pratiquer une angioplastie coronarienne en urgence.

 

 

 

Anesthésie rachidienne et antiplaquettaires
L’ALR rachidienne n’étant pas une technique indispensable, il est de rigueur d’être très prudent dans ses indications, notamment en respectant des délais prolongés après l’arrêt des substances qui modifient la coagulation (risque d’hématome spinal). D’autre part, le risque d’occlusion de stent ou de thrombose vasculaire est beaucoup plus élevé (morbi-mortalité 20-35%) que le bénéfice attendu d’une ALR rachidienne. L’interruption des antiplaquettaires prescrits en prévention secondaire est injustifiée dans le seul but de pratiquer une rachianesthésie ou une péridurale, car le taux de complications cardiovasculaires de cet arrêt est largement supérieur au bénéfice escompté de la loco-régionale.
Délais d’interruption du traitement antiplaquettaire recommandés pour procéder à une anesthésie rachidienne (rachianesthésie ou péridurale):
- Aspirine si ≤ 300 mg/j : pas d’interruption
si > 300 mg/j: arrêt 5 jours
- Clopidogrel 5-7 jours
- Aspirine + clopidogrel 7 jours
- Prasugrel 7-10 jours
- Ticagrelor 5 jours
- Cilostazol 3-5 jours
- Abciximab 3-5 jours
- Tirofiban, eptifibatide 8 heures
Par sécurité, il est prudent d’appliquer les mêmes délais à tous les blocs nerveux, à l’exception des blocs superficiels périphériques.


 

Transfusion de plaquettes

Il n’y a pas d’antidote aux antiplaquettaires. Lorsqu’ils sont irréversibles, leur effet ne disparaît que par le renouvellement des plaquettes (10% par jour). Le sang récupère une capacité coagulatoire normale dès que la moitié des thrombocytes est fonctionnelle. Dans l’attente, seule une transfusion de thrombocytes frais peut rétablir la coagulabilité sanguine. Le taux plasmatique d’une substance étant négligeable après 3 demi-vies (12.5% du taux initial), on peut estimer que les plaquettes transfusées fonctionneront normalement, alors que celles du patient sont encore bloquées, dans un délai de 24 heures après la dernière prise de clopidogrel, (demi-vie 8 heures) et de 12 heures après la dernière prise de de prasugrel (demi-vie 4 heures). La liaison de la thiénopyridine avec le récepteur bloque la molécule sur la plaquette et l’empêche de diffuser vers les nouvelles plaquettes. L’effet clinique ne dépend donc pas du taux sérique de la substance.

La situation est différente pour un inhibiteur réversible comme le ticagrelor, qui n’immobilise pas la plaquette pour toute sa durée de vie. La demi-vie du ticagrelor est de 7 heures, mais celle de son métabolite actif (30-40% de l’activité totale) est de 10-13 heures. Le taux plasmatique n’est donc négligeable qu’après 39 heures [103]. Mais à cause de sa liaison réversible avec le récepteur, le ticagrelor a la capacité de diffuser entre les plaquettes en fonction de l’équilibre de masse, de se lier aux nouvelles plaquettes mises en circulation, et de migrer sur les plaquettes fraîchement transfusées. La transfusion plaquettaire perd alors de son efficacité. Dans ce cas, l’inhibition de l’agrégabilité est directement proportionnelle au taux sérique pour toutes les plaquettes. Bien qu’il n’augmente pas le risque hémorragique par rapport au clopidogrel, le ticagrelor altère considérablement l’efficacité d’une transfusion plaquettaire pendant les 2-3 jours qui suivent la dernière prise, si bien que l’hémorragie, lorsqu’elle survient, est plus difficile à juguler.

Parmi les anti-GP IIb/IIIa, le tirofiban et l’eptifibatide, inhibiteurs compétitifs, ont des demi-vies brèves (2 et 2.5 heures respectivement), alors que celle de l’abciximab, bloqueur irréversible, est de 23 heures. Les plaquettes transfusées redeviennent donc fonctionnelles 6-8 heures après l’administration de tirofiban ou d’eptifibatide, mais seulement 72 heures après l’arrêt de la perfusion d’abciximab.

Toutefois, une transfusion prophylactique de plaquettes est contre-indiquée, car rétablir une agrégabilité normale par l’administration de thrombocytes actifs en grand nombre peut déclencher une thrombose au niveau de plaques instables ou dans des stents non encore endothélialisés. Il est capital d’opérer ces patients dans un état d’hypocoagulabilité délibérée pour les protéger de la thrombose, et de ne leur octroyer des agents procoagulants que dans la mesure où l’hémorragie est excessive.

 

Transfusion plaquettaire
Théoriquement, les plaquettes fraîches ou transfusées fonctionnent normalement dès que le taux plasmatique des antiplaquettaires devient négligeable après 3 demi-vies :
- Clopidogrel 24 heures
- Prasugrel 12 heures
- Ticagrelor 38-72 heures
- Tirofiban, eptifibatide 6-8 heures
- Abciximab 72 heures
Ceci est vrai pour les bloqueurs irréversibles (clopidogrel, prasugrel, aspirine et abciximab), avec lesquels il faut attendre le renouvellement des plaquettes (10% / jour) pour obtenir une normalisation de la coagulation. Avec les antiplaquettaires à effet réversible (ticagrelor, tirofiban, eptifibatide), un délai de 3 demi-vies n’est pas suffisant, car ces substances ont la capacité de diffuser entre les plaquettes en fonction de l’équilibre de masse, de se lier aux nouveaux thrombocytes mis en circulation, et de migrer sur les plaquettes fraîchement transfusées, réduisant ainsi l’efficacité de la transfusion plaquettaire.

Moyens thérapeutiques en cas d’hémorragie excessive sous antiplaquettaires :
- Transfusion de plaquettes
- Acide tranexamique (2 gm)
- Desmopressine (0.3 mcg/kg)
- Complexe prothrombinique, fibrinogène, facteurs de coagulation selon défauts
- Mesure de sauvetage : facteur rVIIa (20 mcg/kg)

 

 

Postopératoire

Comme le syndrome inflammatoire et l’hypercoagulabilité sont maximales dans la période postopératoire immédiate, il importe de reprendre le traitement antiplaquettaire dans les premières 24 heures après l’intervention. Si la voie orale est contre-indiquée, l’aspirine peut s’administrer par voie intraveineuse (Aspégic® 250 mg) et le clopidogrel par sonde gastrique. Si ce dernier a été interrompu pendant quelques jours, une dose de charge (300 mg) est théoriquement nécessaire pour rétablir l’effet rapidement et contrebalancer la compétition sur le cytochrome hépatique par certains agents d’anesthésie, mais le risque hémorragique est en général trop élevé et le traitement est repris le plus souvent par une dose d’entretien dans les 24 heures.

La thrombose de stent ou la rupture de plaque instable se caractérise pas l’apparition d’un infarctus de type STEMI, le plus souvent accompagnée d’un choc cardiogène. Cette pathologie réclame un traitement agressif et rapide, à savoir une angioplastie dans les 90 minutes. C’est la raison pour laquelle les cas à haut risque doivent être pris en charge dans des institutions qui ont la capacité de procéder à une PCI à n’importe quelle heure du jour et de la nuit. Mais la pose de stent est problématique, car on est au pic de la réactivité plaquettaire et du syndrome inflammatoire. Les mauvais résultats de la revascularisation coronarienne dans le postopératoire immédiat (mortalité 35%) plaident en faveur d’un maintien à tout prix des antiplaquettaires en préopératoire [10].

 

Ischémie postopératoire
La thrombose de stent/rupture de plaque instable provoque un infarctus STEMI avec choc cardiogène nécessitant une revascularisation de toute urgence. Les patients à risque doivent donc être opérés dans une institution disposant de toutes les facilités pour pratiquer une angioplastie coronarienne en urgence.

 

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