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Les anticoagulants

Délais préopératoires

La demi-vie d’élimination des substances conditionne le délai qu’il faut prévoir entre l’interruption du traitement et l’acte chirurgical (Tableau 3.10). Alors qu’il existe des recommandations claires pour les délais à respecter lors de traitement avec les héparines et les anti-vitamine K, on ne dispose pas de suffisamment de données sur les nouveaux anticoagulants pour pouvoir promulguer des règles concernant leur gestion périopératoire. Pour l’instant, on est contraint de se satisfaire de propositions formulées par des groupes d’experts ; elles sont basées sur la pharmacocinétique de ces substances [112]. Les délais d’interruption préopératoire minimaux habituellement proposés sont les suivants (risque hémorragique standard, fonctions hépatique et rénale normales) [63,112,137]. Pour davantage de détails sur ces substances, on se rapportera au Chapitre 8, Les anticoagulants.

  • Héparine non-fractionnée 4 h
  • HBPM prophylactique 12 h
  • HBPM thérapeutique 24 h (48 heures si insuffisance rénale)
  • Fondaparinux (Arixtra®) 48 h (4 jours si insuffisance rénale)
  • Dabigatran (Pradaxa®) 48 h (3-4 jours si insuffisance rénale)
  • Apixaban (Eliquis®) 36 h (2-3 jours si insuffisance rénale)
  • Rivaroxaban (Xarelto®) 24-48 h selon risque hémorragique, âge et fonction rénale
    (≥ 3 jours si clairance créatinine < 50 mL/min)
  • Coumarines 5 jours (Marcoumar® 10 jours)
  • Désirudine (Iprivask®) 10 h
  • Bivalirudine (Angiox®) 4 h
  • Danaparoïde (Orgaran®) 48 h
  • Argatroban (Argatroban Inj®) 4 h

Ces délais sont basés sur une attente correspondant à 3 demi-vies d’élimination (taux sérique baissé à 12.5%) pour les cas standards et à 5 demi-vies (taux sérique baissé à 3%) pour les cas à risque hémorragique élevé; en cas d’insuffisance rénale, ils sont doublés pour les substances éliminées par les reins [197]. A cause des risques inhérents à l’anesthésie loco-régionale, il est préférable d’attendre 5 demi-vies avant une ponction neuraxiale [63,97]. Vu le manque d’expérience clinique avec les nouveaux anticoagulants et vu leur absence d’antagoniste, il est nécessaire de rester extrêmement prudent avec les indications à l’ALR rachidienne chez les patients recevant l’un de ces médicaments. En comptant un délai de 3 demi-vies et en prenant les valeurs hautes pour la demi-vie plasmatique de chacune des substances, on peut recommander, lorsque la fonction rénale est normale, d’attendre 48 heures pour tous les nouveaux anticoagulants oraux (NOAC), sauf pour le rivaroxaban dans les interventions simples chez des malades sans comorbidité où ce délai peut être ramené à 24 heures. Pour les substances à élimination rénale, le délai est prolongé à 2-4 jours lorsque la clairance de la créatinine est < 50 mL/min [79]. Les interventions mineures sans risque hémorragique (dentisterie, ophthalmologie, chirurgie de paroi, etc) se déroulent sans interruption des NOAC, en prenant toutefois soin d’opérer lorsque le taux sérique est bas (entre 12 et 18 heures après la dernière prise).

 

Gestion périopératoire détaillée

La gestion des anticoagulants en préopératoire peut se résumer comme suit (Tableau 3.10 et Tableau 3.11) [63,83,137,197].

  • Héparine non-fractionnée (HNF); interruption de la perfusion 4-6 heures préopératoires. Idem pour la bivalirudine.
    • Contrôle: aPTT, ACT.
    • Antidote spécifique: protamine.
  • Héparines de bas poids moléculaire (HBPM); la durée de l’interruption est fonction de la dose sous-cutanée.
    • HBPM prophylactique (10’000-12’000 UI/24 h): interruption 12 heures.
    • HBPM thérapeutique (≥ 20’000 UI/24 h): interruption 24 heures; éventuelle substitution par
    • HNF intraveineuse pendant 12-20 heures.
    • Contrôle de l’effet résiduel : effet anti-Xa.
    • Antidote partiel: protamine.
  • Fondaparinux (Arixtra®): interruption de 48 heures.
    • Délai étendu à 4 jours si la clairance de la créatinine est < 30-50 mL/min.
    • Substitution si risque thrombo-embolique très élevé: HNF iv dès 24 heures après la dernière dose.
    • Contrôle de l’effet résiduel : effet anti-Xa.
    • Pas d’antidote spécifique.
  • Anti-vitamine K (AVK); arrêt préopératoire de 5 jours (warfarine, acénocoumarol) à 10 jours (phenprocoumone). Une valeur d’INR < 2.0 est en général suffisante pour procéder à une chirurgie à risque hémorragique modéré, alors qu’un INR < 1.5 est requis pour une chirurgie majeure. Contrôler l’INR 24 heures avant la chirurgie. L’interruption des AVK n’est pas nécessaire avant la chirurgie dermatologique, la dentisterie, l’ophthalmologie (cataracte), l’endoscopie ou la pose de pace-maker (algorithme décisionnel: voir Figure 8.13).
    • Substitution si risque thrombo-embolique élevé: HNF dès 48-72 heures après la dernière dose.
    • Antidote spécifique: vitamine K (Konakion®) 2.5-5 mg iv/12 h en cas d’urgence; l’effet n’est obtenu qu’après 12 heures.
    • Antidote non-spécifique: complexe prothrombinique (en urgence).
  • Dabigatran (Pradaxa®); délai d’interruption préopératoire de 48 heures, rallongé en fonction du risque hémorragique de l’intervention et en fonction inverse de la clairance de la créatinine.
    • Délai de 3-4 jours si clairance créatinine < 50 mL/min.
    • Contrôle de l’effet résiduel : temps de thrombine (TT), Hemoclot™ ; aPTT normal : pas d’effet résiduel.
    • Pas d’antidote spécifique.
  • Rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®); l’interruption du traitement pendant 24 heures (rivaroxaban) ou 36 heures (apixaban) est en général suffisante, vu leur courte demi-vie.
    • Délai étendu à 48 heures en cas d’opération à risque hémorragique élevé ou d’âge > 75 ans.
    • Délai étendu à 2-3 jours si la clairance de la créatinine est < 50 mL/min.
    • Contrôle de l’effet résiduel : activité anti-Xa. TP normal : pas d’effet résiduel. TT, fibrinogène, facteur XIII et D-dimères ne sont sont pas influencés.
    • Pas d’antidote spécifique.

Chez les malades à risque ou dans les cas d’urgence, la durée de l’interruption préopératoire des NACO peut être décidée en fonction du taux plasmatique (dosé par l’effet anti-Xa ou anti-IIa). Si ce dernier est élevé (> 100 ng/mL), il est préférable de prolonger le délai ; comme l’effet clinique est proportionnel à ce taux, il n’y a pas lieu de prévoir de substitution puisque le malade est suffisamment anticoagulé.

En se basant sur leur demi-vie, on peut formuler une recommandation simple pour le délai d’interruption préopératoire des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) [197,237].

  • Opération urgente: attendre au moins 1 demi-vie;
  • Opération à risque hémorragique modéré: attendre 3 demi-vies;
  • Opération très hémorragique, âge > 75 ans ou insuffisance rénale: attendre ≥ 5 demi-vies ;
  • Anesthésie loco-régionale (ALR) rachidienne, blocs profonds : attendre 5 demi-vies ;
  • D’une manière générale, le délai de sécurité avant une intervention très hémorragique est de 2-3 jours.
  • L’absence d’antidote pour les NACO contraint à une attitude plutôt conservatrice et prudente.

 

Gestion périopératoire des anticoagulants
D’une manière générale, les délais d’interruption préopératoire sont basés sur la demi-vie de la substance ; ils sont doublés en cas d’insuffisance rénale pour les substances éliminées par les reins.
- Opération urgente : attendre au moins 1 demi-vie
- Opération à risque hémorragique modéré : attendre 3 demi-vies
- Opération à risque hémorragique élevé, ALR rachidienne : attendre 5 demi-vies 
Une substitution par de l’HNF est envisagée seulement dans les cas à risque thrombo-embolique élevé si l’interruption dure > 48 heures.
Délais recommandés entre la dernière prise d’anticoagulant et l’acte chirurgical :
- Héparine non-fractionnée 4 h
- HBPM (prophylactique) 12 h
- HBPM (thérapeutique) 24 h (48 h si Cl créat < 50 mL/min)
- Fondaparinux 48 h (4 jours si Cl créat < 50 mL/min)
- Dabigatran 48 h (3-4 jours si Cl créat < 50 mL/min)
- Apixaban 36 h (2-3 jours si Cl créat < 50 mL/min)
- Rivaroxaban 24-48 h selon âge et risque hémorragique
(≥ 3 jours si Cl créat < 50 mL/min)
- Coumarines 5 jours (Marcoumar 10 jours) ; substitution nécessaire

En comptant un délai de 3 demi-vies et en prenant les valeurs hautes pour la demi-vie plasmatique de chacune des substances, on peut recommander, de manière simplifiée, d’attendre 48 heures pour tous les NOAC, sauf pour le rivaroxaban dans les interventions simples chez des malades sans comorbidité où ce délai peut être ramené à 24 heures. Le délai pour la reprise de l’anticoagulant dépend du risque hémorragique, de la qualité de l’hémostase et du degré de menace thrombo-embolique, mais il est en général de 12-48 heures.

 

 

Tests de laboratoire

Les valeurs des tests coagulatoires recherchées avant une intervention chirurgicale ou une anesthésie rachidienne (intrathécale, épidurale) sont les suivantes :

  • INR < 1.5 ;
  • TP > 75% ;
  • aPTT ≤ 35 sec ;
  • ACT < 120 sec ;
  • Fibrinogène ≥ 1.5 g/L ;
  • Thrombocytes ≥ 70’000/mcL.

En préopératoire, le degré d’anticoagulation obtenu par les différents médicaments est évalué par un certain nombre de tests (voir Tableau 8.4 et Chapitre 8, Monitorage).

  • Antivitamine K : TP et INR.
  • Héparine non-fractionnée (HNF) : aPTT (dosages standards), ACT (dosages élevés).
  • Héparines à bas poids moléculaire (HBPM) : effet anti-Xa (spécifique) ; aPTT (modification non-quantitative).
  • Fondaparinux (Arixtra®) : effet anti-Xa calibré.
  • Dabigatran (Pradaxa®) : effet anti-IIa, Hemoclot™ (spécifiques) ; TT, aPTT (nonquantitatifs).
  • Rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) : effet anti-Xa calibré (spécifique) ; TP (non-quantitatif, valable seulement en présence d’un réactif sensible au rivaroxaban comme la Néoplastine Plus).

Un test normal indique que le malade n’est plus sous l’effet de la substance anticoagulante, mais il n’y a pas de relation claire entre la valeur quantitative des résultats de laboratoire et l’importance du risque hémorragique peropératoire [177]. Avec les HBPM, le fondaparinux et les NACO, le dosage doit être effectué à distance du pic de concentration (8-12 heures après la dernière prise). Malheureusement, on ne dispose d’aucune donnée clinique permettant de définir une valeur-seuil en dessous de laquelle le risque hémorragique est normal [79].

 

Antagonisme

Le renversement prophylactique de l’anticoagulation n’est recommandé que lors d’opérations à haut risque hémorragique chez des malades à faible risque thrombo-embolique. Les patients ne doivent pas être équilibrés uniquement en fonction des besoins peropératoires, car la normalisation de la coagulation présente un danger majeur d’accident vasculaire thrombo-embolique chez les malades anticoagulés (voir Chapitre 8 Antagonisme). Seuls les anticoagulants classiques possèdent un antidote qui permette d’en renverser intégralement l’effet.

  • Héparine non-fractionnée (HNF): protamine. Un mg de protamine (100 UI) neutralise 1 mg d’héparine (100 UI).
  • Héparines à bas poids moléculaire (HBPM): la protamine est un antagoniste partiel. Une neutralisation de 60% de l’effet anticoagulant est possible à raison de 1 mg de protamine pour 100 UI d’effet anti-Xa (dose maximale : 50 mg), à la condition d’être à moins de 8 heures après l’administration.
  • Agents anti-vitamine K: vitamine K (Konakion®) intraveineuse (2.5-5.0 mg, éventuellement 10 mg) administrée en > 20 minutes; effet maximal après 12-24 heures.

Les nouveaux anticoagulants anti-Xa et anti-thrombine présentent en général un peu moins de risque hémorragique que les AVK, mais ils n’ont pas encore d’antidotes spécifiques. Vu leur demi-vie assez courte, le temps est leur antagoniste le plus simple ; plus on attend, plus le risque de saignement diminue. En cas d’hémorragie persistante, on ne peut que recourir à un renversement non-spécifique, après s’être assuré que la calcémie, l’équilibre acido-basique et la température du malade sont normaux (voir Chapitre 8, Facteurs de coagulation) [121,136].

  • Complexe prothrombinique (PCC prothrombin complex concentrate); contient les facteurs II, IX, X (préparations à 3 facteurs) et du facteur VII (préparations à 4 facteurs). Dosage: 25-50 UI/kg. Permet le renversement partiel de l’effet des xabans sur les tests de coagulation in vitro, mais inefficace sur le dabigatran.
  • Complexe prothrombinique activé (aPCC) et FEIBA® (Factor eight inhibitor bypass activity), contient les facteurs II, IX, X et VII dont une partie sous formes de facteurs activés. Dosage: 30-50 UI/kg. Meilleure alternative pour le renversement de l’effet du dabigatran, ils sont aussi plus efficaces que le PCC pour le renversement in vitro du rivaroxaban.
  • Facteur VII activé (rFVIIa, Novo-Seven®), 90 mcg/kg; le rFVIIa active le facteur X en Xa, ce qui génère davantage de thrombine. Il peut être indiqué pour contrecarrer les anti-Xa. Bien qu’il normalise les tests de coagulation, le rFVIIa ne diminue pas significativement les pertes sanguines. Administré en excès, il présente un risque de thrombose. Bien qu’aucune étude clinique n’ait démontré de succès clair dans le renversement de l’effet des nouveaux anticoagulants, le rVIIa pourrait être utile en cas d’hémorragie sur fondaparinux.
  • L’ordre d’efficacité croissant pour renverser l’effet des NACO sur les tests de coagulation est : PCC < aPCC < rFVIIa ; toutefois l’effet est limité et ne dépasse pas 50% de correction.

Le PCC et le FEIBA sont les agents de premier choix dans les circonstances graves. Le plasma frais décongelé (PFC) a peu de chance d’être efficace car il contient de faibles concentrations des facteurs et fait courir un risque de surcharge hémodynamique pour obtenir l’effet désiré (1-2 litres de PFC sont nécessaires pour normaliser le taux des facteurs). Or il ne s’agit pas, avec les NACO, de compenser la déplétion des facteurs comme dans le renversement des AVK, mais de surmonter leur inhibition par une substance circulante [121].

Bien que la plupart des tests standards soit modifiée, leur éventuelle normalisation par le traitement antagoniste n’assure malheureusement pas que l’hémostase soit normale en cours d’opération. D’autre part, l’administration de facteurs de coagulation peut améliorer le bilan hémorragique sans que les tests de laboratoire ne soient significativement modifiés [177]. Il n’existe donc pas de relation linéaire et fixe entre les résultats de laboratoire et le taux de saignement peropératoire.

A défaut de renverser l’effet anticoagulant, on peut tenter de freiner l’absorption digestive du produit avec du charbon actif si la dernière prise remonte à moins de 2-3 heures, ou d’éliminer la substance par filtration : hémodialyse pour le dabigatran, plasmaphérèse pour le rivaroxaban et l’apixaban. Enfin, il est possible d’atténuer les effets de l’anticoagulation par l’appoint d’un antifibrinolytique (acide tranexamique, 2 g iv) ou d’une stimulation de la production de facteur VIII (desmopressine 0.3 mcg/kg iv).

 

Renversement de l’effet des anticoagulants
Le but est d’atteindre un niveau d’anticoagulation qui soit un compromis acceptable entre les pertes sanguines peropératoires et le danger de thrombo-embolie postopératoire. Le renversement prophylactique de l’anticoagulation n’est pas recommandé, sauf dans les opérations à haut risque hémorragique et chez les malades à faible risque thrombo-embolique. Il n’existe pas de relation directe entre les résultats de laboratoire et le taux de saignement peropératoire
Antidotes spécifiques :
- Héparine non-fractionnée : protamine (1 mg protamine pour 1 mg héparine)
- HBPM : la protamine est un antagoniste partiel
- Agents anti-vitamine K : vitamine K (2.5-5 mg iv / 12 h)
- Il n’existe aucun antidote spécifique pour les nouveaux anticoagulants

Agents non-spécifiques :
- Acide tranexamique (2 gm), desmopressine (0.3 mcg/kg)
- Complexe prothrombinique (facteurs II, IX, X et une dose variable de facteur VII)
- Complexe prothrombinique activé (aPCC), FEIBA® (facteurs II, IX, X et VII partiellement
activés)
- Facteur VII activé (rFVIIa, Novo-Seven®) (mesure de sauvetage)
- Ordre d’efficacité (in vitro): PCC < aPCC < rFVIIa

 

 

Substitution

Lorsque l’anticoagulation est assurée pas un agent de longue durée (AVK) et ne peut pas être interrompue, comme c’est le cas dans la FA à haut risque ou la prothèse valvulaire mécanique, il est d’usage de relayer le traitement par une héparine de courte demi-vie pour limiter à la durée de l’intervention chirurgicale le temps pendant lequel le malade est hors de l’effet anticoagulant. Le but est de trouver le meilleur compromis entre le risque hémorragique chirurgical et le risque thrombo-embolique de la maladie.

Bien qu’elle soit traditionnellement considérée comme une règle de l’art, la substitution par une héparine est fortement remise en question, particulièrement pour les nouveaux anticoagulants [12]. En effet, les études récentes démontrent qu’elle augmente 3 à 5 fois le risque hémorragique sans mettre à l’abri des complications thrombotiques (incidence inchangée). Une méta-analyse portant sur 7’118 patients sous AVK ayant été substitués par une héparine en préopératoire montre que le risque de saignement mineur et majeur est accru (HR 5.4 et 3.6, respectivement), alors que le risque thrombo-embolique est inchangé (HR 0.84) [223]. Un registre prospectif de 2’179 patients sous NACO (rivaroxaban, apixaban et dabigatran) trouve une incidence d’évènements thrombo-emboliques similaire chez les patients substitués (1.6%) et chez ceux qui ne le sont pas (0.8%), mais des pertes sanguines cinq fois plus importantes chez les premiers (2.7%) par rapport aux seconds (0.5%) (OR 5.0) [255]. Dans l’état actuel de nos connaissances, la substitution n’est donc formellement indiquée que chez les malades à très haut risque thrombotique (score CHADS élevé, prothèse valvulaire) qui sont sous AVK. Dans les autres situations, elle est n’offre probablement aucun bénéfice et relève d’une décision au cas par cas. Elle est particulièrement malheureuse dans les circonstances qui sont des prédicteurs de risque hémorragique : hypertension, dysfonction rénale ou hépatique, ictus, anamnèse de saignements, INR labile, âge > 65 ans, alcool ou substance contrecarrant la coagulation (score HAS-BLED ≥ 3) [188].

La prise en charge périopératoire des patients sous AVK est basée sur une stratification du risque thrombo-embolique en 3 catégories (voir Figure 8.13 et Tableau 8.8) [63,137].

  • Les opérations mineures ou non-hémorragiques (dentisterie, excision cutanée, cataracte, biopsie, endoscopie, pace-maker, etc) peuvent se dérouler sans interruption des AVK, bien que le taux de saignement soit 3 fois plus élevé. En périopératoire, l’INR visé est à la limite inférieure de la zone thérapeutique.
  • Arrêt des AVK 5-6 jours avant les interventions à risque hémorragique intermédiaire ou majeur (Marcoumar® : arrêt 10 jours).
  • Substitution avec une héparine 3 jours avant l’opération en fonction du risque thrombo-embolique.
    • Cas à risque thrombo-embolique élevé : HNF 12-15 UI/kg/h en perfusion, sans bolus; arrêt 4-6 heures avant l’intervention. Alternative : HBPM à dose thérapeutique (250 UI/kg/24 h) en 2 doses quotidiennes sous-cutanées; arrêt 24 heures avant l’intervention ; si le risque hémorragique est élevé, la dernière administration (24 h préop) est une demi-dose.
    • Cas à risque thrombo-embolique modéré : HBPM à dose thérapeutique (250 UI/kg/24 h) en 2 doses quotidiennes sous-cutanées; arrêt 24 heures avant l’intervention. Alternative dans les cas à risque hémorragique élevé: HBPM à dose prophylactique (10’000 UI/24h sous-cut); arrêt 12-24 heures avant l’intervention.
    • Cas à risque thrombo-embolique faible : pas de substitution.
      Démarrage de la substitution dès que l’INR est ≤ 2.
  • Interruption de l’HNF 4 heures et de l’HBPM 12-24 heures avant l’intervention.
    Risque embolique élevé (< 1 mois après une thrombose veineuse des membres inférieurs ou du petit bassin) et opération en urgence (substitution impossible): pose d’un filtre amovible sur la veine cave inférieure.

Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) ont des demi-vies d’environ 12 heures nécessitant une interruption de 36-48 heures, voir 3-4 jours chez les personnes âgées et les insuffisants rénaux. Généralement, il n’y a pas lieu de mettre en route un relai avec une héparine pour ces substances, sauf dans les cas à très haut risque de thrombose mais ces derniers sont de préférence sous AVK [265]. En cas de doute dans le cadre préopératoire, la meilleure attitude est de doser l’anticoagulant (effet anti-Xa pour le rivaroxaban et l’apixaban, Hemoclot™ pour le dabigatran). Si le taux est élevé, la substitution n’est pas nécessaire ; s’il est bas, l’attente est inutile et le malade est opérable sans délai.

 

Substitution préopératoire des anticoagulants
La substitution des AVK par une héparine est réservée aux cas à haut risque thrombo-embolique. Dans les autres situations, elle augmente 3 à 5 fois le risque de saignement sans diminuer le risque thrombo-embolique. Elle n’est pas conseillée dans les interventions à haut risque hémorragique ni chez les malades à bas risque thrombo-embolique. Elle n’est pas recommandée avec les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
Dans les situations à risque thrombo-embolique élevé (thrombose veineuse profonde récente, FA CHADS2 > 4, prothèse mécanique mitrale), l’AVK est remplacé par une héparine de courte demi-vie. Le but n’est pas la normalisation de la coagulation, qui présenterait un danger majeur d’accident vasculaire, mais le meilleur compromis entre le risque hémorragique chirurgical et le risque thrombo-embolique de la maladie.
Substitution des AVK :
- Stop AVK 5 jours préop (Marcoumar 10 j)
- Substitution avec une héparine 3-5 jours avant l’opération
- Interruption de l’héparine 4-6 heures (HNF iv) à 24 heures (HBPM scut) préopératoires

 

 

La suite...