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Les β-bloqueurs

Etudes cliniques

Les β-bloqueurs diminuent de 20 à 30% la mortalité et la morbidité cardiaques après infarctus, pontages aorto-coronariens ou insuffisance cardiaque. Comme ils inhibent efficacement la réaction sympathique, baissent la consommation d’O2 myocardique et diminuent le taux d’arythmies, il paraît logique de s’attendre à ce qu’ils présentent aussi un effet protecteur en chirurgie non-cardiaque. Au début des années 2000, les indications aux β-bloqueurs ont été fondées sur huit études contrôlées (11’468 patients) conduites sur des patients de chirurgie vasculaire. Les deux premières ont découvert des bénéfices considérables au β-blocage avec de l’aténolol [157] ou du bisoprolol [199] : baisse de 3 fois du taux d’ischémie, de 5 fois du taux d’infarctus, réduction de 89% de la mortalité. L’étude DECREASE-IV combinant le bisoprolol et la fluvastatine a démontré une diminution surprenante de 66% de l’incidence de décès et d’infarctus chez les patients recevant le bisoprolol (OR 0.34) [64]. Mais ces études souffraient d'importants biais méthodologiques. Quatre études plus rigoureuses menées chez des patients vasculaires ou diabétiques n’ont trouvé qu’une diminution de moitié du taux d’ischémie chez les malades sous métoprolol, mais pas d’effet sur la mortalité ni sur le taux d’infarctus [82,198,267,271]. Toutefois, ces derniers essais comprenaient cependant une forte proportion de malades à bas risque et un β-blocage de courte durée [256]. Une revue de 38’770 opérations a montré que placer les patients sous β-bloqueur, ou continuer le β-blocage s’il est déjà prescrit, diminue la mortalité à 1 mois (OR 0.52 et 0.68, respectivement) et à 1 an (OR 0.64 et 0.82) ; par contre, l’interruption du β-blocage augmente clairement la mortalité aux mêmes échéances (OR 3.93 et 1.96) [246]. Dans toutes ces études, le β-blocage est débuté quelques heures à quelques jours avant l’intervention, et poursuivi pendant un minimum de 1 à 4 semaines. Le β-blocage chronique, par contre, ne protège que partiellement les malades contre le stress opératoire ; dans une étude leur risque d’infarctus est même doublé par rapport à celui des malades non-β-bloqués, probablement parce que la régulation à la hausse de leurs récepteurs β (up-regulation) induit une réponse excessive aux stimuli sympathiques [92]. Il est donc essentiel de renforcer leur β-blocage pendant la période opératoire.

Pendant une dizaine d’années, on a donc largement utilisé un β-blocage périopératoire prophylactique chez les malades à risque ou supposés tels. Cet enthousiasme a été refroidi par deux méta-analyses [10,29] et par la grande étude canadienne POISE [62].

  • L’étude POISE comprend 8’351 patients randomisés entre placebo ou métoprolol 3 heures avant l’opération et pendant 1 mois postopératoire; la dose de metoprolol est de 100 mg (forme extended-release) 2-4 heures avant et 6 heures après l’intervention, puis de 200 mg/jour pour 30 jours. Les malades ont été sélectionnés selon plusieurs caractéristiques: présence de coronaropathie, de vasculopathie artérielle, d’anamnèse d’ictus ou d’insuffisance cardiaque, et intervention de chirurgie vasculaire majeure. Les données recherchées sont la mortalité et les complications cardio- et cérébro-bvasculaires à 30 jours. L’étude a démontré une baisse de 27% du taux d’infarctus chez les malades β-bloqués par rapport aux contrôles, mais accompagnée d’une augmentation significative de la mortalité (3.1% versus 2.3%, HR 1.33) et du taux d’ictus (1.0% versus 0.5%, HR 2.17). Par ailleurs, l’étude a mis en évidence moins de fibrillation auriculaire (HR 0.76) dans le groupe -bloqué, mais davantage d’épisodes de bradycardie (HR 2.74) et d’hypotension (HR 1.55) [62].
  • Une analyse de 33 études contrôlées et randomisées (12’306 patients) n’a trouvé aucune association entre le β-blocage et une quelconque réduction de mortalité ou d’insuffisance cardiaque. Au contraire, elle a mis en évidence une augmentation de mortalité (HR 1.2) et d’AVC (HR 2.16). Le bénéfice ne porte que sur une réduction du risque ischémique: HR 0.36 pour l’ischémie myocardique et HR 0.65 pour l’infarctus non létal. Le traitement est accompagné d’un excès d’hypotension (HR 1.62) et de bradycardie (HR 2.74) par rapport au placebo [10].
  • Plus récemment, une méta-analyse s’est attachée à analyser uniquement les 11 études (10’529 patients) contrôlées, randomisées, en double aveugle et basées sur une intention de traitement, dont les données peuvent être considérées comme sûres. Cette attitude a notamment exclu les études DECREASE I à V (voir ci-dessous), qui avaient rapporté les résultats les plus spectaculaires en faveur des β-bloqueurs et qui ont, de ce fait, biaisé les méta-analyse précédentes. Cette étude a mis en évidence que les β-bloqueurs sont responsables d’une augmentation de mortalité globale de 27% (HR 1.27). Comme précédemment, elle a également trouvé une diminution du risque d’infarctus non-létal (HR 0.73) mais une augmentation du taux d’AVC (HR1.73) et d’hypotension (HR1.51) [29].
  • Ces tendances sont confirmées dans une cohorte rétrospective de 136’745 patients [154].

A ces nouveautés s’est ajoutée la découverte d’une falsification de données dans les études DECREASE conduites à l’Université Erasmus de Rotterdam [27,64,199], invalidant ainsi les principaux piliers sur lesquels se sont appuyées les recommandations internationales en faveur du β-blocage. En effet, ces études étaient les seules à trouver une réduction majeure de la mortalité.

Deux autres phénomènes limitent la portée des β-bloqueurs.

  • La pharmacogénomique démontre que le polymorphisme génétique, particulièrement sur le récepteur β1-Arg389Gly, commande la réactivité des récepteurs adrénergiques aux catécholamines et aux β-inhibiteurs [245]. Cette hétérogénéité génotypique crée des sous-groupes de malades qui répondent différemment aux β-bloqueurs ; ainsi, une étude a démontré que le génotype des récepteurs adrénergiques a davantage de pouvoir déterminant sur le devenir cardiaque postopératoire des patients à risque d’ischémie coronarienne que le contrôle de la fréquence cardiaque par le bisoprolol [271].
  • D’autre part, la moitié des infarctus postopératoires survient sur une rupture de plaque instable et n’est pas liée à un déséquilibre du rapport entre la demande et l’apport myocardique en oxygène, qui est le point d’impact principal des β-bloqueurs [45,94]. Ces derniers ont donc peu d’effet protecteur contre cet événement, que seuls les antiplaquettaires, les anticoagulants et les statines peuvent prévenir.

 

Les connaissances actuelles ne corroborent plus les larges indications aux β-bloqueurs qu’ont préconisées les recommandations publiées au cours des dix dernières années. La revue la plus récente, fondée sur 17 études (12’391 patients) sans biais méthodologiques, trouve que ces substances diminuent l’incidence d’infarctus (RR 0.68-0.72), mais augmentent celle d’ictus (RR 1.75) [259]. Elles élèvent la mortalité générale (RR 1.31) et la mortalité cardiovasculaire (RR 1.25). Sous β-bloqueurs, l’incidence d’hypotension (RR 1.37) et de bradycardie (RR 2.41) est accrue en peropératoire [259]. La mortalité à 1 mois augmente de manière prédominante chez les patients à risque faible [150]. Les patients β-bloqués réclament donc une prise en charge hémodynamique peropératoire particulièrement rigoureuse, puisque le blocage de la fréquence cardiaque limite les possibilités de compenser les variations de volume circulant [16].

Il s’avère aussi que seules certaines catégories de malades peuvent tirer un avantage du β-blocage, à savoir les patients avec > 2 facteurs de risque (Revised Cardiac Index de Lee), et les patients à risque coronarien élevé programmés pour des opérations majeures, mais ceux-ci sont le plus souvent déjà traités [27,154,259]. Les patients à risque bas ou modéré ne bénéficient pas du traitement, qui est inutile et potentiellement dangereux dans leur cas [150]. Chez les patients souffrant de syndrome coronarien instable, le β-blocage fait partie de la thérapeutique mais est insuffisant à lui seul pour diminuer la mortalité. Ainsi le traitement prophylactique de routine des malades à risque vasculaire ne semble plus indiqué. Seuls les patients déjà β-bloqués et ceux chez qui il existe une indication cardiologique au β-blocage peuvent bénéficier du traitement périopératoire.

 

β-bloqueurs préopératoires
Les β-bloqueurs β1-sélectifs diminuent l’incidence d’ischémie et d’infarctus postopératoires d’environ 25%, pour autant qu’ils soient titrés de manière à maintenir la fréquence cardiaque à 60-70 batt/min et à éviter l’hypotension artérielle (PAM ≥70mmHg). Mais ils augmentent la mortalité à 1 mois d’environ 25%, doublent le risque d’AVC, et accroissent le risque d’hypotension et de bradycardie peropératoires.
Les données récentes incitent à revoir leurs indications à la baisse par rapport aux recommandations préconisées jusqu’ici.

 

 

Modalités d’administration

Les conditions nécessaires à une prévention efficace sont liées à une imprégnation suffisante en β-bloqueurs pour affronter l’opération et la période postopératoire. Le meilleur marqueur en est le ralentissement de la fréquence cardiaque à 60-70 batt/min. L’impact clinique est moins bon avec un traitement de moins de 7 jours qu’avec un traitement de plus longue durée [258]. Le β-bloqueur ne doit pas être débuté le jour opératoire [83]. Le métoprolol est peut-être en cause dans l’incidence d’AVC, car le taux d’ictus est plus faible avec des agents davantage β1-sélectifs [163]. Les modalités idéales sont les suivantes [83,85,137,259].

  • Administration d’un agent β1-sélectif (aténolol, bisoprolol, etc) ;
  • Début du traitement 2-7 jours avant l’intervention, en doses progressives ;
  • Réduction de la fréquence cardiaque à 60-70 batt/min ;
  • Administration à la demande d’agent intraveineux (esmolol, bisoprolol) en salle d’opération pour maintenir la fréquence cardiaque à 60-70 batt/min ;éviter la bradycardie (éphédrine, isoprénaline) 
  • Maintien rigoureux de la pression artérielle (systolique > 100 mmHg moyenne ≥70mmHg) et de l’Hb ; éviter l’hypotension (vasopresseurs, perfusions) [249] ;
  • Contrôle identique de l’hémodynamique dans le postopératoire ;
  • Continuation du traitement pendant un mois en postopératoire.

La dose de β-bloqueur doit être soigneusement titrée pour régler la fréquence cardiaque à 60-70 batt/min sans hypotension artérielle, ce qui implique de commencer par de faibles doses et d’augmenter progressivement jusqu’au résultat désiré. Cet ajustement prend au minimum une semaine de préparation préopératoire si l’on tient compte de la grande variabilité individuelle de la réponse.


Indications et contre indications

Bien que les recommandations américaines étaient plus restrictives que les recommandations européennes et que l’évidence ne soit que de degré B ou C, les indications au β-blocage préopératoire communément admises jusqu’à ces dernières années étaient étendues [84].

  • Patients déjà β-bloqués en raison d’ischémie myocardique, d’arythmie ou d’insuffisance cardiaque (indication classe I);
  • Patients de chirurgie vasculaire souffrant d’ischémie myocardique symptomatique ou prouvée par des tests d’effort positifs (indication classe IIa) ;
  • Patients de chirurgie vasculaire présentant plusieurs facteurs de risque pour une coronaropathie (indication classe IIa) ;
  • Patients programmés pour une intervention à risque intermédiaire présentant plusieurs facteurs de risque pour une coronaropathie (indication classe IIa);
  • Chez les patients programmés pour une intervention à risque intermédiaire chez qui seul un facteur de risque est présent, l’indication au β-blocage est incertaine (indication classe IIb).

La chirurgie intermédiaire chez des patients présentant une coronaropathie ou de multiples facteurs de risque cardiaque est une indication raisonnable mais non prouvée (classe IIa) ; la chirurgie mineure ou intermédiaire en présence d’un seul facteur de risque est une indication douteuse et incertaine (classe IIb) ; il en est de même pour la chirurgie vasculaire en l’absence de coronaropathie et de β-blocage préalable. Les patients sous β-bloqueur doivent continuer leur traitement en périopératoire ; l’effet rebond lors de l’interruption du β-blocage double le risque d’infarctus et de décès postopératoires [242]. En présence de facteurs de risque mineurs, donc sans évidence de cardiopathie clinique, le β-blocage n’est pas indiqué, car il tend à aggraver le risque opératoire dans cette catégorie; toutefois, les recommandations ne spécifient pas s’il s’agit en fait d’une contre-indication.

L’attitude est devenue plus critique à l’égard du β-blocage avec les études récentes comme POISE, qui montrent une augmentation de mortalité et d’ictus, et la découverte de falsification de données dans les essais qui étaient les justifications principales du traitement. En effet, la diminution du taux d’infarctus non-fatal est du même ordre de grandeur que l’augmentation de la mortalité (environ 25%), à quoi s’ajoute un doublement du risque d’AVC. De ce fait, la prescription prophylactique d’un β-bloqueur à cause du risque opératoire n’est plus indiquée. Le traitement n’est justifié que lorsqu’il existe une indication cardiologique [83,137].

  • Patients déjà chroniquement sous β-bloqueurs; le traitement est continué en périopératoire;
  • Patients souffrant d’ischémie coronarienne avérée chez lesquels il existe une indication propre au β-blocage.

Les contre-indications au β-blocage préopératoire sont l’hypotension artérielle, l’hypovolémie, la bradycardie, les blocs AV sans pace-maker, l’insuffisance cardiaque (FE < 0.4) et l’asthme sévère. Les bloqueurs β1 cardiosélectifs sont sans effets sur la FEV1 en cas de BPCO, et maintiennent normale la réactivité aux β2-stimulants. La vasculopathie périphérique (stade IV) ne fait pas partie des contre-indications; toutefois, il peut être judicieux de prescrire un agent à effet béta et alpha bloqueur tel le carvedilol pour diminuer le risque de vasconstriction artérielle. Mais la principale contre-indication est l’absence d’indication formelle.

 

Indications aux β-bloqueurs
Patients déjà β-bloqués
Patients souffrant d’ischémie coronarienne active (indication cardiologique
Ces indications sont beaucoup plus restrictives que celles promulguées dans les recommandations internationales.
De fait, les indications sont restreintes à celles de la cardiologie. Les indications périopératoires prophylactiques sont actuellement abandonnées.

Le dosage est réglé pour une fréquence cardiaque de 60-70 batt/min. La pression artérielle et le transport d’O2 (Hb) sont stabilisés de manière rigoureuse en peropératoire (PAM ≥70mmHg).

 

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