Cardiogramme
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Préconditionnement

Les phénomènes de préconditionnement et de postconditionnement ont ouvert de nouvelles perspectives pour protéger le myocarde contre l’ischémie. Le préconditionnement consiste en une amélioration de la tolérance à l’ischémie par de brefs épisodes d’occlusion du flux (entre 1 et 5 minutes) suivis de périodes de reperfusion (de 1 à 90 minutes) ; la durée de la protection pour une ischémie ultérieure est de 1 à 2 heures [167]. Expérimentalement, cette technique permet de réduire la taille de l’infarctus de 80%. Certains malades décrivent de l’angor au début de l’effort (angor d’échauffement), alors que les efforts subséquents sont asymptomatiques ; il s’agit d’une forme clinique de préconditionnement.

 

Recherche expérimentale

De nombreuses études expérimentales ont démontré une meilleure récupération fonctionnelle après une période d’ischémie, ou une diminution de la taille de l’infarctus après ligature coronaire, lorsque les animaux testés sont endormis sous halothane, isoflurane, desflurane ou sevoflurane [44,255]. Les halogénés ont un effet maximal s’ils sont administrés avant la période d’ischémie et pendant la reperfusion immédiate du myocarde [66]. Cet effet protecteur est identique à celui du préconditionnement ischémique. Il est possible avec quatre catégories d’agents anesthésiques : les halogénés, les opiacés, le xénon et l’hélium [85].

Le préconditionnement par les halogénés est lié à plusieurs mécanismes cellulaires partiellement élucidés, mais qui convergent vers deux phénomènes principaux (Figure 24.4) [66,182,226,254].

  • L’ouverture des canaux potassiques dépendants de l’ATP (KATP) situés sur les membranes des mitochondries et de la cellule ; cette ouverture déclenche un courant potassique repolarisant vers l’intérieur de la cellule ; celui-ci conduit à une diminution de la charge en calcium ionisé (Ca2+) du cytoplasme cellulaire et du cytosol des mitochondries (d’où préservation du fonctionnement mitochondrial). 
  • La fermeture des canaux de perméabilité des mitochondries (MPTP : mitochondrial permeability transition pore) ; ceux-ci relâchent des radicaux libres toxiques (ROS : reactive oxygen species) au sein de la cellule lors de l’ischémie et de la reperfusion ; les ROS provoquent une peroxydation des lipides et des lipoprotéines. L’ouverture des canaux MPTP modifie également le fonctionnement mitochondrial (effacement des cristae, déplétion en ATP).

La protection contre les effets de l’ischémie est attribuée à l’effet de sommation de la baisse du Ca2+ mitochondrial, de la régulation des ROS, de la préservation de la fonction mitochondriale, de la conservation des réserves énergétiques et de l’interférence avec les mécanisme apoptotiques. Ces phénomènes correspondent à la phase précoce de la cardioprotection, dont la durée est limitée à 1-2 heures. Il existe une deuxième phase, tardive, qui survient à 24 heures et dure jusqu’à 3 jours; elle offre moins de protection, et dépend d’un effet sur la transcription des gènes au niveau du noyau cellulaire, qui induit une synthèse de protéines à capacité cytoprotectrice ayant la propriété de moduler l’activation de l’apoptose [68].

Les halogénés sont également efficaces lorsqu’ils sont administrés après l’épisode ischémique, pendant la période de reperfusion. Cet effet est appelé post-conditionnement. Il permet d’améliorer la tolérance myocardique à l’ischémie [62]. Il est basé sur les mêmes mécanismes d’ouverture des canaux KATP et de fermeture des pores MPTP, auxquels s’ajoutent un blocage de la contracture post-ischémique (baisse du Ca2+ intracytoplasmique) et l’activation de kinases anti-apoptose [85]. Pour être efficace, l’agent doit être présent dans les secondes qui suivent la reperfusion. D’autres substances ont le même effet : facilitateurs des canaux KATP (nicorandil, adénosine), bloqueur des canaux MPTP (cyclosporine).

Certains facteurs et certaines substances interfèrent avec les mécanismes du préconditionnement.

  • L’hyperglycémie abolit l’effet protecteur du préconditionnement, probablement par une inhibition des canaux KATP [125] ;
  • L’effet bénéfique des halogénés disparaît avec l’âge, bien que le myocarde sénescent soit particulièrement sensible à l’ischémie [209] ;
  • Le myocarde en insuffisance ventriculaire ou profondément remodelé par l’hypertrophie ne semble plus réceptif aux effets protecteurs des halogénés [226] ;
  • Le thiopental et la kétamine bloquent le préconditionnement [163,154] ;
  • Les inhibiteurs COX-2, les sulfonylurées, les β-bloqueurs et l’aprotinine interfèrent avec le fonctionnement des canaux KATP et bloquent le précondionnement [84,85].

 

Recherche clinique

En clinique, le préconditionnement s’est révélé être une réalité qui peut modifier le choix des agents d’anesthésie. En effet, l’isoflurane, le desflurane et le sevoflurane présentent un net effet protecteur contre l’ischémie myocardique, pour autant que la concentration inspirée soit de 1 - 2 MAC, que la substance soit administrée au moins trente minutes avant l’événement ischémique et pendant au moins 10 minutes [124,254]. L’effet maximal est obtenu avec une administration continue, y compris pendant la CEC [67]. En chirurgie de revascularisation coronarienne, l’effet protecteur est cliniquement significatif: la mortalité et la morbidité cardiaques sont diminuées dans les groupes de patients prétraités à l’isoflurane ou au sevoflurane par rapport aux groupes contrôle [53,119]. Le taux de troponine postopératoire des malades opérés pour des PAC et endormis au sevoflurane [232] ou au desflurane [229] est inférieur à celui des malades endormis avec des agents intraveineux; les concentrations postopératoires de TNFa ou de BNP sont abaissées [78,119]. La fonction contractile immédiate est mieux préservée et le séjour en soins intensifs postopératoires est raccourci [67]. Cette cardioprotection est également observée dans la chirurgie à coeur battant [53,99].

En pratique, l’effet maximal est obtenu en utilisant l’isoflurane, le desflurane ou le sevoflurane (1-1.5 MAC) en continu avant, pendant et après la CEC pour bénéficier de l’effet additif du pré- et du post-conditionnement [67,135]. Le résultat est une meilleure récupération de la fonction myocardique, une diminution des lésions ischémiques, et un abaissement des marqueurs de lésions cellulaires (troponine T, BNP) [64,119,232]. Bien que deux méta-analyses soulignent que ces bénéfices cellulaires n’ont pas de traduction sur la morbidité ni la mortalité des patients [224,251], une troisième tend à démontrer que le sevoflurane et le desflurane, qui paraissent les agents les plus efficaces, réduisent les risques d’infarctus (OR 0.51) et de décès (OR 0.31) postopératoires par rapport aux agents intraveineux [135]. La tendance des halogénés à baisser la mortalité en chirurgie de revascularisation coronarienne est confirmée par une étude longitudinale multicentrique qui montre une diminution de mortalité à 1 mois lorsque l’agent halogéné est utilisé pendant toute l’intervention [22].

Si l’effet bénéfique des halogénés est bien démontré en chirurgie cardiaque, il n’en est pas de même en chirurgie générale. Seuls des cas de chirurgie vasculaire semblent tirer avantage des volatils par rapport aux agents intraveineux, sous forme d’une diminution des troponines postopératoires [65]. Le sevoflurane ayant également un effet protecteur sur la fonction rénale [119], on a cherché s’il existe un préconditionnement pour d’autres organes. On a effectivement pu démontrer un effet analogue sur le foie, le cerveau et le poumon, mais les recherches sont moins avancées que sur le coeur.

Les opiacés stimulants les récepteurs d ont probablement un effet de préconditionnement [205]. La morphine, par exemple, potentialise l’effet de l’isoflurane [145]. Aux doses utilisées en clinique, aucun des agents intraveineux (propofol, etomidate, midazolam) n’a un effet comparable [62,63]. Les barbiturés et la kétamine ont un effet antagoniste [163,254].

Parmi les substances de la pharmacopée cardiologique, le nicorandil (Dancor) s’est avéré avoir un effet protecteur lors d’angioplastie [48,120,194] ; cette substance augmente la perméabilité des canaux potassiques KATP. Par contre, d’autres substances ont un effet freinateur sur le préconditionnement ; en clinique, elles auront tendance à aggraver les lésions ischémiques. Il s’agit de l’aprotinine, des inhibiteurs COX-2 sélectifs, et des anti-diabétiques oraux (sulfonylurées, glitazones) qui inhibent les canaux potassiques [84,226]. Ces deux dernières catégories de substances, déjà responsables d’une augmentation de mortalité en chirurgie cardiovasculaire, doivent donc être stoppées plusieurs jours avant l’opération chez les ischémiques ; dans le cas du diabète, les sulfonylurées sont remplacées momentanément par de l’insuline.

En conclusion, il existe suffisamment d’évidences cliniques et expérimentales pour recommander l’utilisation systématique d’un agent halogéné lors d’anesthésie pour la chirurgie de revascularisation coronarienne. Même s’il n’y a pas assez de données cliniques prouvant l’impact en chirurgie non-cardiaque, il est logique d’extrapoler les résultats de la chirurgie cardiaque à la chirurgie générale, vu les bénéfices potentiels. En l’état actuel de nos connaissances, on peut affirmer que le maintien de l’anesthésie par des halogénés présente des avantages supérieurs à ses risques chez le coronarien, quel que soit le type de chirurgie.

 

Postconditionnement et conditionnement à distance

L’interruption de la reperfusion par des alternances d’ischémie et de perfusion (3 cycles de 30 sec à 5 min) diminue la taille de l’infarctus résiduel [256]. Cet effet est appelé post-conditionnement, bien que ses mécanismes soient peut-être différents de ceux du préconditionnement. Les résultats cliniques  sont améliorés si un halogéné est administré pendant la période de reperfusion : diminution du taux de troponine I et augmentation de la fonction ventriculaire postopératoire [68]. Il est donc possible d’influencer la conséquences de l’ischémie même après l’installation de celle-ci. De ce fait, il y a intérêt à conduire toute l’anesthésie sous isoflurane ou sevoflurane.

Une ischémie itérative à des sites distants du myocarde peut également conduire à un effet de préconditionnement par le biais de médiateurs neuronaux ou circulants. De brefs épisodes itératifs d’ischémie rénale diminue la taille de l’infarctus après occlusion et revascularisation coronariennes [126]. Le clampage d’une artère iliaque pendant 10 minutes suivi de reperfusion pendant 10 minutes avant la résection d’un anévrysme de l’aorte abdominale diminue l’incidence d’infarctus myocardique (27% à 5%) et d’insuffisance rénale postopératoire (30% à 7%). Les médiateurs de cet effet surprenant sont encore inconnus.

 

Préconditionnement
Définition du préconditionnement: amélioration de la tolérance à l’ischémie par de brefs épisodes d’occlusion du flux suivis de périodes de reperfusion. Un effet protecteur identique est possible avec 4 agents anesthésiques (halogénés, opiacés, xénon, hélium) et certaines substances (nicorandil, cyclosporine); seuls les halogénés ont une activité clinique prouvée. Certaines substances inhibent le préconditionnement: anti-COX2, sulfonylurée, thiopental, kétamine, aprotinine.
Postconditionnement: protection anti-ischémique lorsque l’agent n’est administré qu’à la reperfusion.
En chirurgie de revascularisation coronarienne, les halogénés améliorent la récupération de la fonction myocardique, diminuent le risque d’infarctus et minimisent les lésions tissulaires; l’effet est maximal si l’halogéné est utilisé tout au long de l’opération, y compris en CEC. La morbidité et la mortalité pourraient être diminuées.
Chez le coronarien, le maintien de l’anesthésie par des halogénés présente donc des avantages de protection myocardique par rapport aux agents intraveineux. Une anesthésie basée sur un halogéné est préférable pour toute la chirurgie de revascularisation coronarienne.

 

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