Cardiogramme
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Traitement de l'HTAP

La vasodilatation artérielle pulmonaire n’a de sens que si les RAP et le gradient transpulmonaire (GTP = PAPm – PAPO) sont élevés : RAP > 250 dynes·s·cm-5, GTP > 12 mmHg. Elle est essentielle dans l’hypertension pulmonaire du Groupe 1 (voir la classification dans Physiopathologie) et utile dans celle des groupes 3, 4 et 5, mais elle est inappropriée dans l’HTP du groupe 2 (voir Tableau 12.9), qui comprend l’HTP postcapillaire liée à la dysfonction du VG et aux valvulopathies mitrales (gradient transpulmonaire < 12 mmHg) ; dans cette situation, qui représente la majorité des patients souffrant d’HTP en clinique, les vasodilatateurs pulmonaires comme les prostaglandines ou les anti-endothélines tendent à augmenter la congestion pulmonaire (risque d’OAP), et aggravent la mortalité. Un cathétérisme droit est donc recommandé avant de débuter un traitement vasodilatateur pulmonaire. Il permet également de procéder à un test de réversibilité au NO, considéré comme positif si la baisse de la PAPm est de > 10 mmHg ou de > 25% sans modification du débit cardiaque [34]. Les bloqueurs calciques ne sont indiqués que si le test de réversibilité au NO/anticalcique s’est révélé positif. Dans l’HTAP primaire, la combinaison d’une prostaglandine (treprostinil, iloprost), d’un anti-endothéline (bosentan) et d’un inhibiteur des phospho-diestérases-5 (sildenafil) réduit la mortalité de 43% [114]. Dans l’HTAP d’origine thrombo-embolique, la thrombendartérectomie chirurgicale permet un diminution de moitié de la PAP et de la mortalité [168,203,316]. D’une manière générale, le traitement étiologique est prioritaire lorsqu’il existe une cause primaire.

Le traitement de l’HTAP comprend plusieurs volets : mesures générales, prise en charge de la poussée aiguë, traitement par inhalation, traitement chronique à long terme.

Bien qu’elles ne soient pas en elles-mêmes des hypotenseurs pulmonaires, certaines substances sont nécessaires dans la thérapeutique chronique de l’HTP.

  • Diurétiques, restriction liquidienne et restriction sodée : adaptation de la précharge du VD en cas d’insuffisance droite et de congestion veineuse systémique ;
  • Anticoagulants : une coumarine dosée pour viser un INR de 1.5 – 2.5 est indiquée dans la maladie thrombo-embolique et dans l’HTAP primaire au stade avancé où des thrombus muraux se déposent dans l’arbre vasculaire ;
  • Oxygène : le but est de maintenir la SaO2 > 90%, notamment pendant le sommeil.

 

Inhalation et nébulisation

En anesthésie et en réanimation, la première étape du traitement aigu de l’HTAP est ventilatoire, parce que l’alcalose respiratoire, l’inhalation de gaz et la nébulisation de substances sont les seules techniques qui permettent de baisser la pression artérielle pulmonaire sans hypotension systémique [34,148,357]. L’inhalation présente le double avantage de ne pas causer d’hypotension systémique ni de freiner la vasoconstriction pulmonaire hypoxique des zones non-ventilées, puisque les substances ne sont distribuées que dans les alvéoles ventilées; de ce fait, l’hypoxémie ne s’aggrave pas.

  • Hyperventilation : l’hypocapnie (PaCO2: 30-35 mm Hg) et l’alcalose (pH = 7.45) ont des effets vasodilatateurs pulmonaires sans vasodilatation du lit systémique ; c’est le pH ([H+]) et non la PaCO2 qui règle le tonus vasculaire pulmonaire ; la FiO2 doit être élevée (> 0.7), les pressions de ventilations basses et le volume courant proche de la CRF (6-8 mL/kg). La réactivité des RAP à l’acidose et à l’alcalose est accentuée en cas d’hypoxie et d’hypertension pulmonaire [34]. Les résistances vasculaires pulmonaires sont minimales au volume de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) (Figure 12.29). Le ventilateur est réglé de manière à obtenir la pression de ventilation moyenne minimale (6-10 mmHg) pour une PetCO2 de 30-35 mmHg.
  • NO  (voir Chapitre 5 Monoxyde d’azote) : à raison de 10 – 30 ppm dans le circuit inspiratoire du ventilateur, le NO inspiré est sans effet systémique car il est immédiatement inactivé par sa liaison avec l’hémoglobine. Il diminue la PAP et les RAP de manière aiguë lorsqu’elles sont élevées, soulage la postcharge du VD et améliore sa fonction. Dans le SDRA, il améliore les échanges gazeux, car la vasodilatation a lieu exclusivement dans les alvéoles ventilées. Toutefois, le NO ne modifie pas la mortalité et n’induit pas de régression à long terme du remodelage ventriculaire et artériel pulmonaire [136]. D’autre part, il diminue l’agrégabilité plaquettaire. Son sevrage peut être difficile à cause d’un effet rebond sur l’HTAP, qui peut être tempéré par l’administration de sildénafil ou de milrinone [166,242]. Si les RAP ne diminuent pas dans les 30 minutes qui suivent l’administration de NO, la substance est inefficace et le traitement doit être interrompu [21].
  • Prostacyclines : par stimulation de l’adénylate-cyclase, elles accroissent le taux d’AMPc et provoquent une vasodilatation artérielle pulmonaire : iloprost en spray nasal (Ilomedin®, 10-20 mcg en 20 min) à répéter toutes les 3-4 heures (demi-vie 30 minutes), ou en nébulisation continue (0.2-0.3 mL/min d’une solution de 10-20 mcg/mL). En traitement aigu, les prostacyclines ont un effet additif avec le NO [298]. Des études comparatives montrent que l’iloprost est légèrement plus efficace que le NO et plus facile d’emploi [357]. Les prostacyclines diminuent l’agrégabilité plaquettaire.
  • Inhibiteurs des phosphodiestérases-3 : nébulisée au lieu d’être administrée en perfusion, la milrinone a moins d’effet hypotenseurs systémiques et davantage d’efficacité pulmonaire ; nébulisation d’une solution de 1 mg/mL à 0.2-0.3 mL/min pendant 10-20 minutes [180]. Elle est moins coûteuse que le NO et les prostaglandines, plus facile à administrer, et ne provoque pas d’effet rebond lors de son interruption [335]. Cependant, la validité de ce traitement se heurte au fait qu’on n’a jamais démontré la présence de récepteurs IPDE-3 dans le lit pulmonaire.
  • Nitroglycérine : nébulisation à raison de 2.5 mcg/kg/min ; moins efficace que les précédents.

 

Agents systémiques

Les agents vasodilatateurs pulmonaires administrés par voie systémique présentent tous un certain effet hypotenseur artériel [9,34,148]. Un traitement médical débuté tôt dans l’évolution de la maladie et une combinaison de prostacyclines, d’anti-phosphodiestérase-5 et d’anti-endothéline permettent un certain contrôle de la symptomatologie [215,216].

  • Prostacyclines : utilisées en traitement chronique et aigu, elle peuvent s’administtrer par voie systémique. Les prostacyclines restent indispensables dans le traitement de l’HTAP pour baisser la PAP, mais ne semblent pas en diminuer la mortalité [17,136].
    • Epoprosténol (Flolan®) en perfusion par voie centrale (2-5 ng/kg/min, demi-vie 4-6 min) ; en traitement chronique, le dosage s’élève à 25-40 ng/kg/min ; réduction du risque de 70% [112] ;
    • Treprostinil (Remodulin®) oral, sous-cut ou iv  (1.25-2.5 ng/kg/min, demi-vie 3 heures);
    • Beraprost ; la seule forme orale (80-120 mg 4 x/j) ;
    • Iloprost (Ilomedine®) oral, iv ou inhalé (2.5-5 mcg/dose en inhalation, perf 10-20 mcg en 20 min) ;
    • La prostaglandine E1 (Prostine VR®) est abandonnée à cause de ses effets secondaires.
  • Inhibiteurs des phosphodiestérases-5 (IPDE-5) (augmentation de cGMP, voie du NO)  : le sildénafil (Viagra®, Revatio®) (20-50 mg per os 3 x/jour ; il en existe une forme intraveineuse) diminue la PAP et le remodelage du VD, potentialise le NO et en facilite le sevrage [190] ; il baisse les RAP après chirurgie cardiaque [339] ; la capacité à l’effort est améliorée lors d’HTAP primaire ou secondaire à la haute altitude [10,136,285]. Comme il agit par des voies différentes, il peut être associé au NO et aux prostaglandines [228,277]. Après une CEC, le sildénafil est souvent plus efficace en association à la L-arginine (15 g/j). Non seulement le sildénafil est un vasodilatateur pulmonaire, mais il possède encore un effet inotrope positif sur le VD et en freine le remodelage hypertrophique [59]. Les IPDE-5 sont la seule classe de vasodilatateurs pulmonaires ayant un effet bénéfique sur l’HTP liée aux pathologies du cœur gauche [129].
  • Autres inhibiteurs des PDE-5: tadalafil (Adcirca® 40 mg/j), vardenafil, zaprinast. Le dipyridamole (Persantine®) (0.2-0.6 mg/kg iv en 15 minutes, à répéter après 12 heures) est modestement efficace.
  • Anti-endothélines : le bosentan (Tracleer®) est un inhibiteur non spécifique anti ETA et ETB ; le sitaxsentan (Thelin®) et l’ambrisentan (Volibris®) sont des inhibiteurs spécifiques du récepteur ETA. Le bosentan est efficace sous forme orale (125-250 mg 2 x/j) pour le traitement chronique [292] : baisse des RAP et frein au remodelage. Il présente un risque d’hépatotoxicité, que n’ont ni l’ambrisentan ni le macitentan (Opsumit®) [112,116].
  • Agissant sur des points d’impact différents, les IPDE-5 et les anti-ET sont particulièrement efficaces en combinaison dès le début du traitement (par exemple tadalafil + ambrisentan) [111].
  • Riociguat (Adempas®) : nouvel agent oral qui augmente le taux de cGMP et la sensibilité de ce dernier au NO ; le résultat est une vasodilatation et une action antiproliférative et antifibroblastique. Il baisse les RAP et améliore le périmètre de marche [120], mais ne représente pas un progrès majeur. Il ne peut pas être utilisé en association avec les IPD-5.
  • Arginine : par sa transformation en citrulline, le chlorure d’arginine (15 mg/kg/min) fournit le substrat nécessaire à la production de NO ; jusqu’ici, un seul essai contrôlé a démontré son efficacité, mais elle est probablement indiquée après une CEC, parce que celle-ci abaisse le taux d’arginine.
  • Citrulline : ce précurseur du NO peut réduire l’HTAP des cardiopathies congénitales chez l’enfant (perfusion 9 mg/kg/heure) [22] ; données pour l’instant limitées.
  • Magnésium : le Mg2+ (5-10 mmol) a un certain effet dilatateur pulmonaire de type anticalcique.
  • Bloqueurs calciques : utiles à haute dose chez le 15% des malades qui y sont répondeurs (prouvés par un test de réversibilité positif), ils sont inutiles chez les autres et peuvent causer une hypotension systémique [282] ; ils sont contre-indiqués chez les congénitaux car la vasodilatation systémique peut accentuer l’effet cyanogène d’un shunt bidirectionnel [255]. Nifédipine (Adalat® 15 mcg/kg/heure), 5-10 mg (30 mg slow release) per os dans les cas de vasoconstriction pulmonaire hypoxique de l’altitude (jusqu’à 120-240 mg/j total) ; amlodipine (Amlor®) 2.5-20 mg/j.
  • Imatinib (Glivec®) : agent anticancéreux qui a un effet antiprolifératif sur la fibrose et le remodelage des vaisseaux pulmonaires ; malheureusement, il a un effet inhibiteur et pro-apoptotique sur le VD [59].
  • Substances avec activité vasodilatatrice pulmonaire dont l’effet inotrope positif améliore la fonction du VD (les dosages des principales substances utilisées dans le traitement de la défaillance ventriculaire sont résumés dans le Tableau 12.15).
    • Inhibiteurs des phosphodiestérases-3 (augmentation de cAMP) : les IPDE-3 sont inodilatateurs systémiques mais ne modifient pas les RAP ; ils augmentent la FE par effet inotrope positif; amrinone (Inocor®), milrinone (Corotrop® bolus 50 mcg/kg, perfusion 0.5 mcg/kg/min).
    • Catécholamines  β1 : outre son effet inotrope positif, la dobutamine induit une vasodilatation pulmonaire significative ; l’isoprénaline est beaucoup plus efficace (bolus 10 mg, perfusion 0.01-0.05 mcg/kg/min) mais provoque une tachycardie et une hypotension systémique importantes (stimulation β1 + β2).
    • La combinaison adrénaline + milrinone est en général efficace parce qu’elle équilibre l’effet inotrope, vasodilatateur pulmonaire et vasoconstricteur systémique.
    • Levosimendan (dose de charge 6 mcg/kg, perfusion 0.05-0.2 mcg/kg/min): il diminue la PAP (postcharge droite) et augmente la contractilité ventriculaire par sensibilisation de la troponine au Ca2+ [237] ; il est le seul agent inotrope qui baisse la mortalité.
    • Nitroglycérine (0.5-5 mcg/kg/min) : diminution du volume télédiastolique du VD et amélioration de l’insuffisance droite congestive à PVC haute ; léger effet vasodilatateur pulmonaire.
    • Nesiritide (charge 2 mcg/kg, perfusion 0.01-0.03 mcg/kg/min) : ce dérivé du BNP abaisse les RAP et améliore l’hémodynamique en cas d’insuffisance droite sur HTAP [295] ; son impact clinique est probablement modeste.
  • Le maintien de la PAM systémique au-dessus de la PAP (PAM/PAPm > 3) avec un vasoconstricteur artériel (noradrénaline ou vasopressine) est essentiel pour deux raisons.
    • Rétablir la position du septum interventriculaire (convexe dans le VD) et l’aide à l’éjection droite réalisée par la contraction du VG ; un augmentation de postcharge gauche est nécessaire pour faire bomber le septum dans le VD en systole.
    • Maintenir la perfusion coronarienne du VD, car celui-ci ne peut plus compter que sur la composante systolique du flux coronaire si la PAP se rapproche de la PAM [335].
  • En anesthésie : le stress et la stimulation sympathique étant des déterminants majeurs de la PAP, il est important de maintenir une anesthésie profonde (fentanyl, sufentanil ou remifentanil à hautes doses, halogéné, midazolam), de veiller à maintenir la normothermie et d’éviter toute acidose (voir Anesthésie, Insuffisance droite et HTAP).

La clef de l’amélioration hémodynamique n’est pas une baisse de la PAP, mais une baisse de la PVC et une augmentation du volume systolique. Les prostacyclines et le NO ont un effet inhibiteur sur l’adhésivité plaquettaire et favorisent l’hémorragie chirurgicale. Les vaisseaux pulmonaires étant moins bien dotés en récepteurs α que le réseau systémique, les vasodilatateurs artériolaires (nitroprussiate, phentolamine, phénoxybenzamine) provoquent essentiellement un hypotension artérielle systémique et ne sont pas utiles dans le traitement de l’HTAP ; de plus, ils accroissent l’effet shunt par suppression de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique et baissent la pression de perfusion coronarienne. Vu cette faible population en récepteurs α, la nor-adrénaline et la néosynéphrine ont un effet vasoconstricteur pulmonaire négligeable [340]. La noradrénaline diminue le rapport RAP/RAS, ce que ne fait pas la vasopressine car l’effet vasoconstricteur systémique de cette dernière ne s’accompagne pas d’une hausse des RAP vu l’absence de récepteurs à la vasopressine dans le lit pulmonaire [38,156]. 

 

Traitement à long terme

Le traitement chronique de l’HTAP recommandé actuellement suit une stratégie en plusieurs points et se base sur un suivi dans un centre spécialisé [112,216]. Toutefois, cet algorithme ne s’applique pas aux patients souffrant d’HTAP secondaire à des maladies du cœur gauche (OMS groupe 2) ou à des pathologies pulmonaires (OMS groupe 3) (voir Tableau 12.9).

  • Mesures de soutien : réhabilitation, anticoagulant, diurétique, digoxine, contraception, etc.
  • Test de réactivité au NO/bloqueur calcique ;
    • Si positif : bloqueur calcique ;
    • Si négatif ou réponse insuffisante au bloqueur calcique: vasodilatateurs pulmonaires.
  • Malades au stade fonctionnel NYHA II-III (voir Présentation clinique) ;
    • Anti-récepteur à l’endothéline : ambrisentan, bosentan, macitentan.
    • Voie du NO (augmentation de cGMP) : IPDE-5 (sildénafil, tadalafil, vardenafil), ou riociguat.
    • Inhibiteur de la tyrosine-kinase : imatinib (actuellement mis en suspens).
  • Malades au stade NYHA III-IV ;
    • Prostaglandines : époprosténol iv (1er choix), iloprost iv/inhalé, teprostinil iv/scut (les substances intraveineuses peuvent s’administrer par pompe implantée).
    • Anti-endothéline : bosentan, ambrisentan.
    • IPDE-5 : sildenafil, tadalafil.
  • Réponse clinique inadéquate : possibilités chirurgicales ;
    • ECMO, assistance VD ;
    • Transplantation pulmonaire ;
    • Septostomie interauriculaire.

Dans les cas d’HTAP secondaire à des maladies du cœur gauche, à des pathologies pulmonaires ou à des embolies pulmonaires, le traitement étiologique prime : prise en charge de l’insuffisance gauche, resynchronisation, assistance ventriculaire, chirurgie mitrale précoce, valvuloplastie tricuspidienne, traitement de l’hypoxie, anticoagulation ou thrombendartérectomie pulmonaire. Dans les pathologies pulmonaires, les vasodilatateurs de l’AP augmentent l’hypoxie (mismatch ventilation-perfusion). Dans l’HTAP réactionnelle surimposée à l’hypertension veineuse postcapillaire des pathologies du cœur gauche (groupe 2), seuls les IPDE-5 ont une place, pour autant que le gradient transpulmonaire (PAPm – PAPO) soit > 12 mmHg ; dans une étude, un an de sildénafil a permis de réduire la PAP et la POG, et d’améliorer la fonction et la taille du VD [130] ; les prostacyclines et les anti-endothélines sont contre-indiqués dans le groupe 2. Le NO et les IPDE-5 ont une place dans la décompensation droite secondaire au démarrage d’une assistance ventriculaire gauche [93].

 

Volet chirurgical

Lorsque la défaillance du VD qui accompagne l’HTAP ne peut plus être jugulée pharmacologiquement, on peut recourir à différentes interventions de soutien hémodynamique [148,215,216].

  • ECLS (Extra-Corporeal Life Support) : la combinaison d’une pompe centrifuge et d’un oxygénateur à membrane branchés entre la veine et l’artère fémorales permet d’assurer la ventilation pendant 5-10 jours en attendant la récupération (voir ECMO).
  • Assistance ventriculaire droite : Thoratek IVAD™, Abiomed 5000i™, Impella™. Le NO et/ou le sildénafil sont un appoint précieux en cas de décompensation droite lors de la mise en route d’une assistance gauche (voir Anesthésie et assistance, Insuffisance droite aiguë).
  • Septostomie interauriculaire : en cas de congestion extrême du VD (POD > 20 mmHg), il est possible de diminuer la stase et augmenter le débit systémique en perforant le septum interauriculaire et en réalisant un shunt droite - gauche. Ceci n’est efficace que si l’augmentation du débit cardiaque et du transport d’O2 est supérieur au degré de désaturation artérielle induit par le shunt. Cette mesure reste uniquement palliative.
  • Dans le même ordre d’idée, un shunt de Potts entre l’aorte descendante et l’AP gauche permet de décomprimer le lit pulmonaire si la PAPm est > PAM, avec l’avantage de maintenir la perfusion coronarienne et cérébrale avec du sang oxygéné.
  • Thrombendartérectomie pulmonaire (TEAP) (voir Thrombendartérectomie pulmonaire) : une HTAP chronique se développe chez environ 3% des patients ayant présenté des épisodes d’embolie pulmonaire [269]. La TEAP est indiquée chez les patients dont la PAPmoy est ≥ 40 mmHg et dont les obstructions sont sur les grosses branches de l’AP. L’intervention consiste à ouvrir successivement les deux artères pulmonaires en CEC sous arrêt circulatoire total en hypothermie profonde et à réséquer les obstructions fibreuses en disséquant au sein de la média. La mortalité opératoire est de 5 à 24% ; la réduction moyenne de la PAP est de 50-60%, et la survie de 50-75% à 5 ans [152].
  • Transplantation : bi-pulmonaire si la fonction du VD permet de prévoir une bonne récupération, ou, dans de rares cas, cardio-pulmonaire. L’indication est une PAPm > 55 mmHg et une SaO2 < 85% chez un malade dyspnéique au repos. La survie à 5, 10 et 15 ans est de 52%, 43% et 30% pour la transplantation pulmonaire et de 50%, 39% et 26% pour la transplantation cœur-poumons [83,87,216].

Le traitement de l’HTAP est synthétisé dans le Tableau 12.10.


 

Traitement de l’hypertension pulmonaire
Correction de l’acidose, de l’hypothermie, du stress et de la douleur
Ventilation et inhalation (pas d’effet systémique)
- Hyperventilation normobarique
- NO (10-30 ppm)
- Nébulisation de prostacycline (iloprost) ou de milrinone ou de nitroglycérine
Vasodilatateurs pulmonaires (risque d’hypotension systémique)
- Prostacyclines (epoprostenol, treprostinil)
- Inhibiteurs des phosphodiestérases-5 (sildenafil)
- Inhibiteurs du récepteur de l’endothéline (bosentan)
- Inhibiteurs des phosphodiestérases-3 (milrinone)
- Anticalciques (15% des cas sont répondeurs)
- Catécholamines β, levosimendan
- Nitroglycérine, nesiritide, riociguat, Mg2+
Vasoconstricteurs systémiques
- Noradrénaline
- Vasopressine
Procédés non-pharmacologiques
- ECMO, assistance ventriculaire droite
- Septostomie interauriculaire
- Thrombendarterectomie pulmonaire post-embolie
- Transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire
La clef de l’amélioration hémodynamique n’est pas seulement une baisse de la PAP, mais une baisse de la PVC et une augmentation du volume systolique, traduisant l’amélioration de la fonction du VD

 

La suite...