Cardiogramme
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Préconditionnement

Le phénomène de préconditionnement a laissé entrevoir de nouvelles perspectives pour protéger le myocarde contre l’ischémie, mais ces promesses n’ont pas toujours été tenues. Le préconditionnement consiste en une amélioration de la tolérance à l’ischémie par de brefs épisodes d’occlusion du flux (entre 1 et 5 minutes) suivis de périodes de reperfusion (de 1 à 30 minutes) ; la durée de la protection pour une ischémie ultérieure est de 1 à 2 heures [221,276]. Expérimentalement, cette technique permet de réduire la taille de l’infarctus de 50-80%. Il existe plusieurs formes de préconditionnement.

  • Préconditionnement ischémique par occlusion itérative de la coronaire (par exemple par le ballon d’angioplastie).
  • Préconditionnement pharmacologique : il s’est avéré que certaines substances comme les gaz halogénés, le nicorandil ou la cyclosporine A ont des effets protecteurs similaires lorsqu’elles sont administrées avant l’épisode ischémique.
  • Postconditionnement : les occlusions itératives ou les halogénés sont également efficaces lorsqu’ils sont administrés après l’épisode ischémique, pendant la période de reperfusion.
  • Préconditionnement à distance : l’occlusion artérielle itérative d’un membre par une manchette à pression induit une protection contre l’ischémie ultérieure d’autres organes. 

 

Aspects physiopathologique

De multiples études expérimentales menées chez de nombreuses espèces de mammifères ont démontré une meilleure récupération fonctionnelle après une période d’ischémie ou une diminution de la taille de l’infarctus après ligature coronaire, lorsque l’ischémie est précédée de clampages itératifs de courte durée ou lorsque les animaux testés sont endormis sous halogénés [60,294a,429]. L’halothane, l’isoflurane, le desflurane et le sevoflurane ont tous un effet maximal s’ils sont administrés avant la période d’ischémie et pendant la reperfusion immédiate du myocarde [92]. Cet effet protecteur a été décrit avec quatre catégories d’agents anesthésiques : les halogénés, les opiacés, le xénon et l’hélium [95,124,386].

Le préconditionnement par les halogénés est lié à plusieurs mécanismes cellulaires partiellement élucidés, mais qui convergent vers deux phénomènes principaux (Figure 5.129) [92,124,196, 314,426,427] :

  • L’ouverture des canaux potassiques dépendants de l’ATP (KATP) situés sur les membranes des mitochondries et de la cellule ; cette ouverture déclenche un courant potassique repolarisant vers l’intérieur de la cellule ; celui-ci conduit à une diminution de la charge en calcium ionisé (Ca2+) du cytoplasme cellulaire et du cytosol des mitochondries (d’où préservation du fonctionnement mitochondrial). 
  • La fermeture des canaux de perméabilité des mitochondries (MPTP : mitochondrial permeability transition pore) ; ceux-ci relâchent des radicaux libres toxiques (ROS : reactive oxygen species) au sein de la cellule lors de l’ischémie et de la reperfusion ; les ROS provoquent une peroxydation des lipides et des lipoprotéines. L’ouverture des canaux MPTP modifie également le fonctionnement mitochondrial (effacement des cristae, déplétion en ATP).

La protection contre les effets de l’ischémie est attribuée à l’effet de sommation de la baisse du Ca2+ mitochondrial, de la régulation des ROS, de la préservation de la fonction mitochondriale, de la conservation des réserves énergétiques et de l’interférence avec les mécanisme apoptotiques. Ces phénomènes correspondent à la phase précoce de la cardioprotection, dont la durée est limitée à 1-2 heures. Il existe une deuxième phase, tardive, qui survient à 24 heures et dure jusqu’à 3 jours; elle offre moins de protection, et dépend d’un effet sur la transcription des gènes au niveau du noyau cellulaire, qui induit la synthèse de protéines à capacité cytoprotectrice ayant la propriété de moduler l’activation de l’apoptose [94].

Le post-conditionnement, qui permet également d’améliorer la tolérance myocardique à l’ischémie, est basé sur les mêmes mécanismes d’ouverture des canaux KATP et de fermeture des pores MPTP, auxquels s’ajoutent un blocage de la contracture post-ischémique (baisse du Ca2+ intracytoplasmique) et l’activation de kinases anti-apoptose [91,124]. Pour être efficace, l’agent doit être présent dans les secondes qui suivent la reperfusion. D’autres substances ont le même effet : facilitateurs des canaux KATP (nicorandil, adénosine), bloqueur des canaux MPTP (cyclosporine A).

Certains facteurs et certaines substances interfèrent avec les mécanismes du préconditionnement.

  • L’hyperglycémie abolit l’effet protecteur du préconditionnement, probablement par une inhibition des canaux KATP [191] ;
  • L’effet protecteur des halogénés disparaît avec l’âge, bien que le myocarde sénescent soit particulièrement sensible à l’ischémie [28a,370] ;
  • Le myocarde en insuffisance ventriculaire ou profondément remodelé par l’hypertrophie ne semble plus réceptif aux effets bénéfiques des halogénés [386] ;
  • Le thiopental et la kétamine bloquent le préconditionnement [271,426] ;
  • Les inhibiteurs COX-2, les sulfonylurées, les β-bloqueurs et l’aprotinine interfèrent avec le fonctionnement des canaux KATP et bloquent le précondionnement [2,123,124,273,307].

 

Aspects cliniques

Certains malades décrivent de l’angor au début de l’effort (angor d’échauffement), alors que les efforts subséquents sont asymptomatiques ; il s’agit d’une forme de préconditionnement ischémique spontané.

En recherche clinique, ce phénomène s’est révélé être une réalité qui peut modifier le choix des agents d’anesthésie. En effet, l’isoflurane, le desflurane et le sevoflurane présentent un effet protecteur contre l’ischémie myocardique, pour autant que la concentration inspirée soit de 1 – 1.5 MAC, que la substance soit administrée au moins trente minutes avant l’événement ischémique et pendant au moins 10 minutes [161,190,426]. L’effet maximal est obtenu avec une administration continue, y compris pendant la CEC [87]. En chirurgie de revascularisation coronarienne, de nombreuses études cliniques ont démontré un certain effet protecteur : la morbidité cardiaque est diminuée dans les groupes de patients prétraités à l’isoflurane ou au sevoflurane par rapport aux groupes contrôle [76,185]. Le taux de troponine postopératoire des malades opérés pour des PAC et endormis au sevoflurane ou au desflurane est inférieur à celui des malades endormis avec des agents intraveineux [88,400]; les concentrations postopératoires de TNFa ou de BNP sont inférieures [107,185]. La fonction contractile immédiate est mieux préservée et le séjour en soins intensifs postopératoires est raccourci [93]. Cette cardioprotection est également observée dans la chirurgie à coeur battant [76,154]. En pratique, l’effet maximal est obtenu en utilisant l’isoflurane, le desflurane ou le sevoflurane (1-1.5 MAC) en continu avant, pendant et après la CEC pour bénéficier de l’effet additif du pré- et du post-conditionnement [94,218]. Cependant, le seul résultat clair à ce jour est une meilleure récupération de la fonction myocardique et un abaissement des marqueurs de lésions cellulaires (troponine T ou I, CK-MB) ou de réaction inflammatoire (TNFa) [89,185,400]. Les effets sur la mortalité sont marginaux ou douteux [24a,294a].

La plupart des méta-analyses souligne que ces bénéfices cellulaires n’ont pas ou peu de traduction sur la morbidité et sur la mortalité des patients [25,384,425c] ; une seule tend à démontrer que le sevoflurane et le desflurane, qui paraissent les agents les plus efficaces, réduisent les risques d’infarctus (OR 0.51) et de décès (OR 0.31) postopératoires par rapport aux agents intraveineux [218]. La tendance du préconditionnement à baisser la morbi-mortalité en chirurgie de revascularisation coronarienne n’est donc pas bien établie [294a,307a], même si une étude longitudinale multicentrique dont la portée est assez faible montre une diminution de mortalité à 1 mois [25], et si deux études randomisées sur de petits collectifs montrent une réduction de l’infarctus [135a] et de la mortalité [94a] à 1 an.

Le précontionnement à distance (Remote ischemic preconditioning) consiste à induire des ischémies dans une masse musculaire squelettique en vue d’augmenter la résistance d’un autre organe par voie neurogène ou humorale. Quelques études cliniques démontrent un bénéfice à cette technique simple, inoffensive et peu coûteuse. Le gonflement d’une manchette à pression au bras gauche avant la CEC (3-4 épisodes itératifs de 5 minutes à 200 mmHg) diminue le taux de troponine I postopératoire de 17% ainsi que les complications cardiaques (HR 0.35) et la mortalité (HR 0.27) [390a]. Cet effet bénéfique est présent lorsque l’anesthésie est conduite sous halogéné (isoflurane) mais il est absent sous annesthésie intraveineuse au propofol [208a]. Plusieurs grands essais cliniques randomisés sont en cours (ERICCA, RIPHeart, NATS), dans le but de juger l’impact réel de ce processus à large échelle. Malheureusement, deux grands essais cliniques randomisés et contrôlés (ERICCA, 1612 patients, et RIPHeart, 1385 patients) n’ont démontré aucun bénéfice du préconditionnement à distance avant chirurgie cardiaque en CEC sur aucun paramètre examiné (troponine, FA, insuffisance rénale, séjour hospitalier, mortalité) [162c,254a]. Alors que le préconditionnement n’est praticable que lorsque l’ischémie est programmée au cours d’une intervention, le postconditionnement présente l’intérêt d’agir au cours de la revascularisation qui suit un infarctus, par nature imprévisible : il est facile de procéder à des gonflements répétés du ballon d’angioplastie une fois la coronaire reperméabilisée. Certaines études ont montré une réduction de la taille des lésions en cas de STEMI [390b,421a], mais les résultats sont pour l’instant plutôt inconsistants, voire négatifs [160a].

Si l’effet bénéfique des halogénés est bien démontré en chirurgie cardiaque, il n’en est pas de même en chirurgie générale. Seuls des cas de chirurgie vasculaire semblent tirer avantage des volatils par rapport aux agents intraveineux, sous forme d’une diminution des troponines postopératoires [91]. Le sevoflurane ayant également un effet protecteur sur la fonction rénale, on a cherché s’il existe un préconditionnement pour d’autres organes [185]. On a effectivement pu démontrer un effet analogue sur le foie, le cerveau et le poumon, mais les recherches sont moins avancées que sur le cœur.

Les opiacés stimulants les récepteurs δ ont probablement un effet de préconditionnement [363]. La morphine, par exemple, potentialise l’effet de l’isoflurane [232]. Aux doses utilisées en clinique, aucun des agents intraveineux (propofol, etomidate, midazolam) n’a un effet comparable [88,89]. Les barbiturés et la kétamine ont un effet antagoniste [271,426]. Le propofol possède certaines propriétés cardioprotectrices apparemment différentes de celles des halogénés, ce qui complique singulièrement les comparaisons entre anesthésie sous agents volatils et anesthésie intraveineuse [179a].

Parmi les substances de la pharmacopée cardiologique, le nicorandil (Dancor®) s’est avéré avoir un effet protecteur lors d’angioplastie [186,342] ; cette substance augmente la perméabilité des canaux potassiques KATP. Par contre, d’autres substances ont un effet freinateur sur le préconditionnement ; en clinique, elles auront tendance à aggraver les lésions ischémiques. Il s’agit de l’aprotinine, des inhibiteurs COX-2 sélectifs, et des anti-diabétiques oraux (sulfonylurées, glitazones) qui inhibent les canaux potassiques [2,123]. Ces deux dernières catégories de substances, déjà responsables d’une augmentation de mortalité en chirurgie cardiovasculaire, doivent donc être stoppées plusieurs jours avant l’opération chez les ischémiques ; dans le cas du diabète, les sulfonylurées sont remplacées momentanément par de l’insuline.

 

Conclusion

Les données liées au préconditionnement sont assez touffues et semblent manquer de cohérence, car les résultats dépendent d’une multitude de facteurs qui rendent les études mal comparables : population de malades, localisation et collatéralisation des lésions myocardiques, mode d’administration de l’halogéné, technique d’anesthésie, contrôle hémodynamique, qualité de la cardioplégie, technique chirurgicale, autres agents à effet protecteur, etc [294a]. La majorité des études montre une nette diminution de la souffrance ischémique myocardique. Toutefois, l’impact clinique de ce bénéfice n’est pas encore formellement prouvé. On est dans une situation identique à celle du pari de Pascal (Blaise Pascal, 1623-1662) : si la protection myocardique offerte par les halogénés est significative, on en bénéficie en les utilisant comme agents pour assurer l’anesthésie, et si elle ne l’est pas, on ne perd rien à utiliser ces substances plutôt que des agents intraveineux. Même si les évidences cliniques et expérimentales parlent essentiellement pour une amélioration de la reprise fonctionnelle immédiate et pour une diminution des lésions ischémiques cellulaires sans preuve manifeste d’un impact à long terme sur la morbi-nortalité, il est justifié de préférer un halogéné comme agent d’anesthésie pour la chirurgie de revascularisation coronarienne car on a tout à y gagner [167a]. Bien que les données prouvant un impact en chirurgie non-cardiaque soient insignifiantes, il n’est pas interdit d’extrapoler les résultats obtenus en chirurgie cardiaque à la chirurgie générale vu les bénéfices potentiels. En l’état actuel de nos connaissances, on peut donc soutenir que le maintien de l’anesthésie par des halogénés chez le coronarien présente probablement des avantages supérieurs à ses risques, particulièrement en chirurgie de revascularisation et dans certaines catégories de patients [24a].


 

Préconditionnement
Le préconditionnement est une amélioration de la tolérance à l’ischémie par de brefs épisodes d’occlusion du flux suivis de périodes de reperfusion. Un effet protecteur identique est possible avec 4 agents anesthésiques (halogénés, opiacés, xénon, hélium) et certaines substances (nicorandil, cyclosporine); seuls les halogénés ont une activité clinique prouvée. Certaines substances inhibent le préconditionnement: anti-COX2, sulfonylurée, thiopental, kétamine, aprotinine, béta-bloqueurs.
Postconditionnement: protection anti-ischémique lorsque l’agent n’est administré qu’à la reperfusion.
Préconditionnement à distance: épisodes itératifs d’ischémie musculaire (manchette à pression sur un membre) qui diminuent les effets d’une ischémie ultérieure d’autres organes.
En chirurgie de revascularisation coronarienne, les halogénés améliorent la récupération de la fonction myocardique, minimisent les lésions tissulaires et diminuent peut-être le risque d’infarctus; l’effet est maximal si l’halogéné est utilisé tout au long de l’opération, y compris en CEC. La morbidité et la mortalité pourraient être diminuées.
Conclusion clinique: chez le coronarien, le maintien de l’anesthésie par des halogénés présente probablement des avantages de protection myocardique par rapport aux agents intraveineux.

 

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